Procedimientos de administración de anticuerpos anti-IL5.

Un anticuerpo anti-IL-5 para su uso en la reducción de los eosinófilos en un ser humano que sufre síndrome hipereosinofílico,

en el que dicho anticuerpo anti-IL-5 es para administrar a dicho ser humano en una composición que comprende dicho al menos un anticuerpo anti-IL-5 , en el que dicho anticuerpo anti-IL-5 comprende una cadena pesada que comprende la SEC ID Nº 19 y una cadena ligera que comprende la SEC ID Nº 21 y proporciona una concentración plasmática máxima media de dicho anticuerpo anti-IL-5 de al menos 1,03 ± 0,21 μg/ml a 278 ±29 μg/ml y un valor del área bajo la curva(0-inf) de dicho anticuerpo anti-IL-5 es de al menos 15,5 ± 2,7 μg × día/ml a 4361 ±168 μg × día/ml.

Procedimientos de administración de anticuerpos anti-IL5 Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a procedimientos de tratamiento de afecciones mediadas por la IL-5 y al exceso de producción de eosinófilos y a procedimientos de administración de compuestos de tratamiento de dichas afecciones.

Antecedentes de la invención

Se ha implicado a los eosinófilos en la patogénesis de una amplia variedad de estados de enfermedad inflamatoria, incluyendo trastornos alérgicos asociados con reacciones hipersensibilidad en el tejido pulmonar (Butterfield et al., en: Immunopharmacology of Eosinophils, H. Smith and R. Cook, Eds., p. 151 -192, Academic Press, London (1993)). Un ejemplo notable es el asma, una enfermedad que se caracteriza por una obstrucción reversible de las vías respiratorias que conduce a una hipercapacidad de respuesta bronquial inespecífica. Esta obstrucción, a su vez, depende de la generación de una reacción inflamatoria crónica a nivel de la mucosa bronquial y una infiltración característica con macrófagos, linfocitos y eosinófilos. Los eosinófilos parecen desempeñar un papel central en el inicio de los daños en la mucosa típicas de la enfermedad ( Corrigan y otros, Immunol.Today 13: 51 - 57 (1992)). Se han notificado números mayores de eosinófilos activados en la circulación, secreciones bronquiales y parénquima pulmonar de los pacientes con asma crónica y a gravedad de la enfermedad, medida mediante diversas pruebas de la función pulmonar, se correlaciona con cifras de eosinófilos en sangre (Griffen et al., J. Aller. Clin. Immunol., 67: 548 - 557 (1991)). Asimismo se han recuperado números mayores de eosinófilos, a menudo en el proceso de la desgranulación, en fluidos de lavado broncoalveolar (LBA) de pacientes sometidos a reacciones asmáticas tardías y la reducción del número de eosinófilos, normalmente como consecuencia de la terapia con esteroides, se asocia con mejoras en los síntomas clínicos (Bousquet et al., N. Eng. J. Med., 323: 133 - 139 (199)).

La interleucina 5 (IL-5) es una glicoproteína homodimérica producida predominantemente por los linfocitos T CD4+ activados. En el ser humano, la IL-5 es principalmente responsable de controlar el crecimiento y la diferenciación de los eosinófilos. Se detectan niveles elevados de IL-5 en los lavados por lavado broncoalveolar de asmáticos (Motojima et al., Allergy, 48: 98 (1993)). Los ratones transgénicos para la IL-5 muestran una marcada eosinofilia en sangre periférica y tejidos en ausencia de estimulación antigénica (Dent et al., J. Exp. Med., 172: 1425 (199)) y se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-IL-5 murinos tienen un efecto en la reducción de la eosinofilia en sangre y tejidos de ratones (Hitoshi et al., Int. Immunol., 3: 135 (1991)) así como la eosinofilia asociada con infecciones parasitarias y exposición a alérgenos en animales experimentales (Coffman et al., Science, 245: 38 - 31 (1989), Sher et al, Proc. Nati. Acad. Sci, 83: 61 - 65 (199), Chand et al, Eur. J. Pharmacol, 211: 121 -123 (1992)).

Aunque los corticosteroides son extremadamente eficaces en la supresión de cifras de eosinófilos y otros componentes inflamatorios del asma, existen inquietudes sobre sus efectos secundarios en asmáticos graves y, más recientemente, en asmáticos con enfermedad leve o moderada. Las únicas otras principales terapias con fármacos antiinflamatorios, cromoglicatos (cromolina sódica y nedocromilo), son considerablemente menos eficaces que los corticosteroides y su mecanismo de acción preciso sigue sin conocerse.

Se considera que la principal función beneficiosa de los eosinófilos es la protección del huésped contra infecciones por parásitos helmínticos (Klion AD, Nutman TB. J Allergy Clin Immunol 24; 113: 3 - 7) y, posiblemente, algunos virus (Rothenberg ME, Hogan SP. Annu Rev Immunol 26; 24: 147 - 74). La invasión parasitaria urge un rápido reclutamiento de eosinófilos desde la circulación al sitio de infección, donde inician y avanzan la respuesta inmunitaria a través de varios mecanismos, incluyendo la presentación de antígenos, y la secreción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas, mediadores lipidíeos y proteínas de gránulos citotóxicos (Kariyawasam HH, Robinson DS. Semin Respir Crit Care Med 26; 27: 117 - 27 y Klion, et al.). Los aloinjertos y los antígenos tumorales pueden también activar los eosinófilos y desencadenar desgranulación, lo que sugiere un potencial papel de los eosinófilos en el rechazo de transplantes de órganos y defensa contra tumores malignos (Munitz A, Levi-Schaffer F. Allergy 24; 59: 268 - 75).

Hart et al, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 21, 18(2), 25 - 257 se refiere a la eficacia y seguridad preclínicas de mepolizumab (SB-24563) en monos cinomolgos.

Zia-Amirhosseini, et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, 291 (3), 16 - 167 hace referencia a la farmacocinética y farmacodinámica de mepolizumab (SB-24563) en monos.

Zia-Amirhosseini, et al, Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1999, 65(2), 147 se refiere a la farmacocinética y farmacodinámica de mepolizumab (SB-24563) en asmáticos leves.

Leckie et al, The Lancet, 2, 356(9248), 2144 - 2148 se refiere los efectos de mepolizumab (SB-24563) sobre los eosinófilos, la capacidad de hiperrespuesta de las vías respiratorias y la respuesta asmática tardía.

Gnanakumaran Gnanasegaram et al., Current Opinión in Molecular Therapeutics, 23, 5(3), 321 - 325 se refiere a una evaluación tecnológica mepollzumab (SB-24563).

Se ha implicado a los eoslnófilos en una serie de patologías de enfermedad. La secreción inadecuada de citocinas y otras moléculas efectoras de los eosinófilos produce daños y disfunción en el tejido adyacente. Los daños orgánicos terminales resultantes de la Infiltración y activación de eosinófilos representan un componente patogénico común de varios estados de enfermedad, incluyendo enfermedades atópicas y síndromes de hipereosinofilia (SHE). Por tanto, existe la necesidad de procedimientos de la presente invención y divulgación para reducir los eosinófilos en un ser humano que lo necesite.

Sumario de la invención

En una realización de la presente invención y divulgación se proporcionan procedimientos de reducción de eosinófilos en un ser humano que lo necesite, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho ser humano una composición que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-5, en el que dicho anticuerpo anti-IL-5 proporciona una concentración máxima en plasma de dicho anticuerpo anti-IL5 de al menos aproximadamente 1,3 ± ,21 pg/ml y un valor del área bajo la curva de dicho anticuerpo anti-IL-5 es de, al menos, 15,5 ± 2,7 pg * día/ml.

En otra realización se proporcionan procedimientos para tratar la poliposis nasal en un ser humano, que comprenden la etapa de administrar a dicho ser humano que lo necesite una cantidad eficaz de una composición que comprende al menos un anticuerpo anti-IL5 en el que dicho anticuerpo comprende una cadena pesada y una cadena ligera.

Descripción detallada de la invención

I. Definiciones.

Como se usa en el presente documento, un anticuerpo anti-IL-5 se refiere a cualquier anticuerpo, fragmento de anticuerpo o anticuerpo de cadena sencilla que se une a la citosina IL-5 de cualquier especie. Un anticuerpo anti-IL- 5 puede ser murino, quimérico, humanizado o completamente humano. El anticuerpo puede ser neutralizante. Se describen varios ejemplos de anticuerpos anti-IL-5 en las patentes de EE.UU. N° 5.683.892, 5.693.323, 5.783.184, 5.851.525, 6.129.913, 5.96.71, 6.56.957, Y 6.451.982. Además, los anticuerpos anti-IL-5 humanizados se describen en varias referencias e incluyen relizumab (SCH557) y mepolizumab (SB24563) (Greenfeder, et al., Respiratory Research, 2(2): 71 - 79 (21)). Mepolizumab (SB-24563) es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado (IgG-i, kappa, mAb) que es específico de la interleucina-5 (IL-5) humana.

Anticuerpo alterado se refiere a una proteína codificada por una región de codificación de inmunoglobulina alterada que se puede obtener mediante expresión en una célula huésped seleccionada. Dichos anticuerpos alterados son anticuerpos modificados por ingeniería (p. ej., anticuerpos quiméricos o humanizados) o fragmentos de anticuerpos que carecen de toda o parte de una región constante de inmunoglobulina, por ejemplo Fv, Fab, o F(ab)2 y similares.

Región de codificación de inmunoglobulina alterada se refiere a una secuencia de ácido nucleico que codifica un anticuerpo alterado de la invención y/o divulgación. Cuando el anticuerpo alterado es un anticuerpo humanizado o injertado con CDR, las secuencias que codifican las regiones determinantes... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo anti-IL-5 para su uso en la reducción de los eosinófilos en un ser humano que sufre síndrome hipereosinofílico, en el que dicho anticuerpo anti-IL-5 es para administrar a dicho ser humano en una composición que comprende dicho al menos un anticuerpo anti-IL-5 , en el que dicho anticuerpo anti-IL-5 comprende una cadena pesada que comprende la SEC ID N° 19 y una cadena ligera que comprende la SEC ID N° 21 y proporciona una concentración plasmática máxima media de dicho anticuerpo anti-IL-5 de al menos 1,3 ± ,21 pg/ml a 278 ±29 pg/ml y un valor del área bajo la curva(o-¡nf) de dicho anticuerpo anti-IL-5 es de al menos 15,5 ± 2,7 pg * dfa/ml a 4361 ±168 pg * día/ml.

2. El anticuerpo anti-IL-5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha concentración plasmática máxima media está en el intervalo de 12,1 ± 2,4 pg/ml a 278 ±29 pg/ml y/o en el que dicha AUC(o-inf) está en el intervalo de 27 ±34 pg * día/ml a 4361 ± 168 pg x día/ml.

3. El anticuerpo anti-IL-5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dicha composición que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-5 es para administrar por vía subcutánea.

4. El anticuerpo anti-IL-5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicha composición que comprende el anticuerpo es para administrar a una dosis de 25 mg.

5. El anticuerpo anti-IL-5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicha dosis subcutánea es para administrar de una a tres veces.

6. El anticuerpo anti-IL-5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicha concentración plasmática máxima media es de 34,1 ± 12,1 pg/ml a 38,2 ±9,1 pg/ml y/o en el que la AUC(o-¡nf) de dicho anticuerpo es 111 ± 372 pg x día/ml a 1196 ± 254 pg x día/ml..

7. El anticuerpo anti-IL-5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha composición que comprende el anticuerpo es para administrar por vía intramuscular

8. El anticuerpo anti-IL-5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicha composición que comprende el anticuerpo se administra a una dosis de 25 mg.

9. El anticuerpo anti-IL-5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha concentración plasmática media de dicho anticuerpo es 46,9 ± 1,6 pg/ml y la AUC(o-¡nf) de dicho anticuerpo 1395 ± 348 pg x día/ml.

1. El anticuerpo anti-IL-5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha composición que comprende el anticuerpo es para administrar por vía intravenosa.

11. El anticuerpo anti-IL-5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha composición que comprende el anticuerpo es para administrar a una dosis de 25 mg p a una dosis de 75 mg.

12. El anticuerpo anti-IL-5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 u 11, en el que el anticuerpo se administra en una infusión de aproximadamente 3 minutos.

13. El anticuerpo anti-IL-5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha concentración plasmática media de dicho anticuerpo es 19 ± 17, pg/ml y la AUC(o-mf) de dicho anticuerpo 1557 ± 25 pg x día/ml.

14. El anticuerpo anti-IL-5 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicho anticuerpo tiene una semivida en suero de 16,2 ± 2,1 días a 21,7 ± 2,8 días.

15. El anticuerpo anti-IL-5 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicha composición que comprende el anticuerpo se coadministra con un esteroide.