Procedimiento e intermedios para la preparación de un ingrediente activo.

Un procedimiento para la síntesis de vildagliptina que comprende las siguientes etapas:

a) la reacción de 1-amino-3-adamantanol (III) con ácido glioxílico para dar el intermedio de fórmula**Fórmula**

b) la reacción del intermedio (VI) con L-prolinamida para dar el intermedio de fórmula**Fórmula**

c) la deshidratación del intermedio (VII) para dar el derivado de nitrilo correspondiente de fórmula**Fórmula**

d) la desformilación del intermedio (VIII) para dar vildagliptina (I).

Procedimiento e intermedios para la preparación de un ingrediente activo

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un ingrediente activo farmacéutico y, particularmente, se refiere a un procedimiento para la preparación de vildagliptina e intermedios útiles de dicho procedimiento.

La vildagliptina, conocida químicamente como (2S)-1-[2-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]-acetil]pirrolidin-2-carbonitrilo, es un compuesto de fórmula

OH

N

H O

y se usa en el tratamiento terapéutico de la diabetes de tipo 2.

La vildagliptina es un inhibidor oralmente activo de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP IV) y fue descrito por primera vez en el documento WO /34241.

Se conocen diversas síntesis de vildagliptina en la bibliografía.

El documento WO /34241 (Novartis AG) describe un procedimiento que comprende la reacción de un derivado de 2-cianopirrolidina de fórmula

(II)

en la que Y representa un grupo reactivo tal como cloruro, bromuro ó yoduro; con 1-amino-3-adamantanol

en presencia de una base y un disolvente inerte.

(III)

Se describe una síntesis similar en J. Med. Chem. 23, 46, 2774-2789.

El documento WO 24/92127 (Novartis AG) describe un procedimiento que no incluye el aislamiento del derivado de 2-cianopirrolidina (II), un intermedio particularmente irritante, que reacciona directamente con 1-am¡no-3- adamantanol (III) para proporcionar vildagliptina.

El documento WO 28/84383 (Medichem SA) describe un procedimiento que comprende la reacción de un derivado de 2-cianopirrolidina de fórmula (II) con un 1-amino-3-adamantanol en el que el grupo OH está protegido.

El documento WO 21/2269 (Zentiva KS) describe un procedimiento para la preparación de vildagliptina que comprende el aislamiento de una 1-haloacetil-2(S)-pirrolidin-carboxiamida de fórmula

con una sal de trialquilamina y su posterior conversión en su derivado ciano correspondiente de fórmula (II) que reacciona con 1-amino-3-adamantanol siguiendo el procedimiento de síntesis convencional.

Todos los procedimientos conocidos para la preparación de vildagliptina se caracterizan por la reacción de un derivado de fórmula (II) con un 3-amino-1-adamantanol (III) opcionalmente protegido.

Además, los procedimientos descritos en los documentos WO 28/84383 y WO /34241 conducen al compuesto de (N, N)-alquilación de fórmula

OH

que provoca dificultadas en la etapa de purificación y reducción en el rendimiento y pureza del producto.

Por lo tanto, hay necesidad de un procedimiento alternativo para la síntesis de vildagliptina para proporcionar dicho compuesto con buen rendimiento y elevada pureza óptica sin implicar los intermedios irritantes de los procedimientos conocidos.

Se ha encontrado ahora un procedimiento, que es un objeto de la presente invención, para la síntesis de vildagliptina que comprende las siguientes etapas:

a) la reacción de 1-amino-3-adamantanol (III) con ácido glioxílico para proporcionar el intermedio de fórmula

b) la reacción del intermedio (VI) con L-prolinamida para dar el intermedio de fórmula

c) la deshidratación del intermedio (Vil) para dar el derivado de nitrilo correspondiente de fórmula

d) la desformilación del intermedio (VIII) para obtener vildagliptina (I).

El procedimiento objeto de la presente invención se caracteriza por una ruta de síntesis encontrada en nuevos 2 intermedios, completamente diferente de las rutas de síntesis de los procedimientos conocidos, que permite obtener vildagliptina con buen rendimiento y elevada pureza óptica, evitando los inconvenientes debidos a la implicación de los derivados de 2-cianopirrolidina de fórmula (II) de acuerdo con el estado de la técnica conocido.

La etapa a) del procedimiento objeto de la presente invención proporciona la reacción de 1-amino-3-adamantanol (III) con ácido glioxílico en un disolvente adecuado a una temperatura de °C a 1°C; preferiblemente de 4°C a 25 8°C.

Son ejemplos de disolventes adecuados agua, acetona, y metanol.

Preferiblemente se usa agua.

El ácido glioxílico generalmente se usa en exceso, preferiblemente en una doble cantidad molar con respecto al compuesto (III).

La reacción comprende la formación del intermedio no aislado de fórmula

La temperatura de reacción es preferiblemente de 2°C a 3°C. Al final de la reacción, se obtiene el compuesto de fórmula

OH

COOH

I

CHO

(VI)

y el intermedio (VI) es nuevo y es un objeto adicional de la presente invención.

El intermedio (VI) se obtiene como un producto en bruto mediante tratamientos de aislamiento convencionales de la mezcla de reacción, preferiblemente por tratamiento con acetona. El producto en bruto (VI) puede usarse tal cual en la siguiente reacción b) ó puede purificarse antes de la posterior etapa de cristalización en un disolvente adecuado, preferiblemente en agua.

La etapa b) del procedimiento objeto de la presente invención proporciona una reacción de acoplamiento entre el intermedio (VI) y L-prolinamida en presencia de un agente de condensación y un disolvente aprótico.

Los agentes de condensación adecuados se seleccionan entre carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, 1,4,6-tri- n-propil-2,4,6-trioxo-1,3,5,2,4,6-trioxa-trifosforinano. Preferiblemente se usa carbonildiimidazol.

Los disolventes apróticos adecuados son acetonitrilo y éteres.

Preferiblemente se usa acetonitrilo.

La reacción se realiza generalmente a una temperatura de °C a 4°C, preferiblemente de 2°C a 3°C.

Al final de la etapa b) se obtiene el compuesto de fórmula

OH

(Vil)

y este nuevo intermedio es un objeto adicional de la presente invención. La etapa c) del procedimiento objeto de la presente invención proporciona la deshidratación del intermedio (Vil) para dar el derivado ciano correspondiente de fórmula

OH

(VIH)

CHO w

La reacción se realiza en presencia de un agente de deshidratación adecuado, tal como un anhídrido, en presencia de una base en un disolvente orgánico inerte.

El anhídrido trifluoroacético se usa preferiblemente como el agente de deshidratación.

Son ejemplos de bases adecuadas trietilamina, dietilisopropilamina, N.N-dimetilaminopiridina y etilnicotinato; preferiblemente se usa trietilamina. Los disolventes adecuados son diclorometano, metil-terc-butil éter, tetrahidrofurano, y 2-metil-tetrahidrofurano.

La reacción se lleva a cabo preferiblemente en anhídrido trifluoroacético y trietilamina en diclorometano a una temperatura de °C a 25°C, preferiblemente de 5°C a 1°C.

El intermedio de fórmula (VIII) es nuevo y es un objeto adicional de la presente invención.

La etapa d) del procedimiento objeto de la presente invención proporciona la reacción de desformilación del intermedio (VIII) para dar vildagliptina (I).

Preferiblemente, la reacción de desformilación se realiza por tratamiento con un ácido y en condiciones templadas, seguido del posterior tratamiento opcional con una base para obtener la base libre de vildagliptina.

El ácido usado puede ser diferente dependiendo de la sal de vildagliptina que se quiera obtener. Generalmente, por razones económicas y prácticas, la desformilación del intermedio se lleva a cabo preferiblemente en una disolución de ácido clorhídrico en agua, seguido de un tratamiento con sosa.

La reacción de desformilación se realiza por calentamiento, generalmente a una temperatura de 5°C a 8°C, preferiblemente a aproximadamente 7°C.

El producto resultante puede purificarse opcionalmente de acuerdo con técnicas convencionales, preferiblemente por cristalización.

Al final del procedimiento objeto de la presente invención se obtiene vildagliptina con un buen rendimiento y con requisitos de pureza óptica y especificación adecuados para su formulación en una composición farmacéutica.

Una realización práctica preferida del procedimiento objeto de la presente invención es la siguiente.

Se hacen reaccionar 1-amino-3-adamantol (II) y un exceso de ácido glioxílico en agua a una temperatura de 2°C a 3°C.

Al final de la reacción, se obtiene el compuesto de fórmula

OH

COOH

I

CHO

(VI)

y se aísla de la mezcla de reacción por tratamiento con acetona y se purifica por cristalización en agua.

El intermedio (VI) se hace reaccionar con L-prolinamida en presencia de carbonildiimidazol en un medio de acetonitrilo a una temperatura de 2°C a 3°C.

Al final de la reacción, se obtiene el compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la síntesis de vildagliptina que comprende las siguientes etapas:

a) la reacción de 1-amino-3-adamantanol (III) con ácido glioxílico para dar el intermedio de fórmula

(VI)

b) la reacción del intermedio (VI) con L-prolinamida para dar el intermedio de fórmula

c) la deshidratación del intermedio (Vil) para dar el derivado de nitrilo correspondiente de fórmula

d) la desformilación del intermedio (VIII) para dar vildagliptina (I).

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa a) se realiza en un disolvente adecuado a una

temperatura de °C a 1°C.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa b) se realiza en presencia de un agente de condensación y de un disolvente aprótico.

4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa c) se realiza usando un agente de deshidratación 15 adecuado, tal como un anhídrido, en presencia de una base en un disolvente orgánico inerte.

5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que se usa anhídrido trifluoroacético en presencia de trietilamina en diclorometano.

6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa d) se realiza por tratamiento en caliente seguido del tratamiento opcional con una base.

7. Un compuesto de fórmula

8. Un compuesto de fórmula

9. Un compuesto de fórmula

1. Un compuesto de fórmula