Procedimiento para preparar una sustancia farmacológica en partículas y cristalina.

Un procedimiento para preparar una sal de glicopirronio en partículas y cristalina,

comprendiendo el procedimiento las etapas de:

(a) suspender la sal de glicopirronio cristalina en un antidisolvente para esa sustancia farmacológica para dar una suspensión;

(b) homogeneizar la suspensión a una presión entre 500 y 2.000 bar para dar partículas de fármaco que tienen un tamaño de partícula medio de menos de aproximadamente 10 μm; y

(c) secar las partículas de fármaco para eliminar cualquier antidisolvente residual.

Procedimiento para preparar una sustancia farmacológica en partículas y cristalina Esta invención se refiere a la producción de productos farmacéuticos o, más específicamente, a un procedimiento para preparar una sal de glicopirronio en partículas y sustancialmente cristalina.

Cuando se prepara una sustancia farmacológica para la formulación y administración mediante inhalación, la sustancia farmacológica recientemente preparada, a menudo en forma de granos gruesos, comúnmente se microniza, es decir, se pulveriza mecánicamente para dar partículas cuyo tamaño de partícula medio es adecuado para la inhalación. Ese tamaño de partícula medio es típicamente menor de 10 micras, preferiblemente menor de 5 micras, en diámetro medio y el procedimiento de micronización es habitualmente un procedimiento de molienda con chorro de aire.

Desgraciadamente, la micronización generalmente y la molienda con chorro de aire en particular puede provocar cambios perjudiciales en la sustancia farmacológica cristalina incluyendo formación de superficies de alta energía, partes amorías, polvo fino y generación de cargas electrostáticas. El problema es particularmente agudo para sustancias farmacológicas cuyas propiedades fisicoquímicas hacen difícil la formulación y requieren así usar la forma cristalina más termodinámicamente estable de esa sustancia. Tales sustancias farmacológicas cristalinas tienden a absorber agua de la atmósfera y a agregarse y/o aglomerarse, haciendo así más difícil o como mínimo menos eficaz el procesamiento adicional.

Por lo tanto, hay una necesidad de proporcionar un procedimiento alternativo para preparar una sustancia farmacológica en partículas y sustancialmente cristalina que evite o al menos disminuya los efectos no deseados de la micronización convencional, particularmente a través de procedimientos de molienda. Preferiblemente, el procedimiento debe reducir la tendencia de la sustancia farmacológica a agregarse y/o aglomerarse.

La solicitud de patente internacional WO 2005/105043 divulga composiciones farmacéuticas que comprenden el agente antimuscarínico glicopirrolato.

La solicitud de patente europea EP 1834624 A1 divulga una composición medicinal y un procedimiento para preparar la misma.

La solicitud de patente internacional WO 2004/054545 divulga un procedimiento para la preparación de suspensiones acuosas estériles basadas en ingredientes activos en forma de partículas cristalinas micronizadas diseñadas para la administración mediante inhalación.

La solicitud de patente internacional WO 2005/089718 divulga un procedimiento para la micronización de agentes farmacéuticamente activos.

La patente de Estados Unidos US 5858410 divulga nanosuspensiones farmacéuticas para la administración de medicamentos como sistemas con solubilidad de saturación y velocidad de disolución incrementadas.

Krause y cols., International Journal of Pharmaceutics 214 (2001) , páginas 21-24, divulga la producción y la caracterización de nanosuspensiones muy concentradas mediante homogeneización a alta presión.

Hecq y cols., International Journal of Pharmaceutics 299 (2005) , páginas 167-177, divulga la producción y la caracterización de nanocristales para la mejora de la solubilidad y la velocidad de disolución de nifedipina.

Sorprendentemente, se ha encontrado que homogeneizar una sal de glicopirronio sustancialmente cristalina suspendida en un antidisolvente de la misma a presión elevada y secar las partículas de fármaco resultantes da una sustancia farmacológica en partículas en forma sustancialmente pura y cristalina. La suspensión y la sustancia farmacológica secada retienen un tamaño de partícula sustancialmente estable a lo largo de un período de tiempo prolongado y así son adecuadas para la formulación adicional. Sorprendentemente, no se observa agregación o aglomeración de las partículas, lo que contrasta fuertemente con un polvo micronizado seco (molido con chorro) de la misma sustancia farmacológica. Es particularmente sorprendente que la suspensión homogeneizada y la sustancia farmacológica en partículas se puedan preparar sin la presencia de un agente estabilizante.

Según esto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una sal de glicopirronio en partículas y cristalina, comprendiendo el procedimiento las etapas de:

(a) suspender la sal de glicopirronio cristalina en un antidisolvente para esa sustancia farmacológica para dar una suspensión;

(b) homogeneizar la suspensión a una presión entre 500 y 2.000 bar para dar partículas de fármaco que tienen un tamaño de partícula medio de menos de aproximadamente 10 µm; y

(c) secar las partículas de fármaco para eliminar cualquier antidisolvente residual.

Preferiblemente, el procedimiento se lleva a cabo en ausencia de un agente estabilizante y sin embargo todavía da una suspensión que después del secado proporciona un polvo de sustancia farmacológica sustancialmente pura.

Preferiblemente, la suspensión se homogeneiza a presión elevada para dar partículas de fármaco que tienen un tamaño de partícula medio de menos de aproximadamente 7 µm, especialmente menos de aproximadamente 5 µm.

Preferiblemente, la presión elevada está entre 500 y 2.000 bar, más preferiblemente entre 800 y 1.500 bar, de forma especial aproximadamente de 900 a 1.300 bar.

Preferiblemente, la suspensión se homogeneiza a una temperatura de reflujo de entre 1 y 30°C, más preferiblemente entre 3 y 20°C, especialmente entre 9 y 15°C.

Preferiblemente, la suspensión se homogeneiza a presión elevada durante de 1 a 100 ciclos, más preferiblemente de 20 a 75 ciclos, de forma especial aproximadamente 50 ciclos.

Preferiblemente, la sal de glicopirronio es bromuro de glicopirronio, glicopirrolato USP.

Preferiblemente, la suspensión se homogeneiza a una presión que da partículas de glicopirrolato de tamaño micrométrico que sustancialmente no contienen partes amorías ni excipientes.

Los términos usados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados:

"Amorfo", según se usa en la presente memoria, describe un estado sólido desordenado, que puede aparecer durante la fabricación de la sustancia farmacológica (etapa de cristalización, secado, molienda) o el producto farmacológico (granulación, compresión) . El diagrama de difracción de rayos X del polvo de un sólido amorfo no exhibe picos agudos.

"Agente antiadherente", según se usa en la presente memoria, significa un material que reduce la cohesión entre partículas y evita que partículas finas se unan a las superficies internas de un dispositivo inhalador, o una mezcla de tales materiales. Los agentes antiadherentes también incluyen agentes antifricción o deslizantes, que dan a la formulación en polvo mejores propiedades de flujo en el inhalador. Habitualmente conducen a una mejor reproducibilidad de las dosis y fracciones de partículas finas superiores. Agentes antiadherentes típicos incluyen aminoácidos tales como leucina, fosfolípidos tales como lecitina o derivados de ácidos grasos tales como estearato magnésico o estearato cálcico.

"Antidisolvente", según se usa en la presente memoria, significa un disolvente en el que una sustancia farmacológica particular es sustancialmente insoluble. Por ejemplo, el glicopirrolato es sustancialmente insoluble en acetona, de modo que la acetona es un antidisolvente para el glicopirrolato.

"Sal de glicopirronio", según se usa en la presente memoria, pretende abarcar cualquier forma salina o ion conjugado de glicopirronio, incluyendo, pero no limitados a, bromuro de glicopirronio (glicopirrolato) , cloruro de glicopirronio o yoduro de glicopirronio, así como todos y cada uno de sus estereoisómeros aislados y mezclas de estereoisómeros. También se abarcan derivados de sales de glicopirronio. Iones conjugados adecuados son iones conjugados farmacéuticamente aceptables incluyendo, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenilacetato o trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1hidroxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, metanosulfonato y bencenosulfonato.

"Tamaño de partícula medio" es el diámetro promedio de las partículas según se mide mediante difracción de luz láser. El tamaño de partícula medio x90 es el tamaño de partícula medio por debajo del cual 90% de las partículas de una muestra tiene un tamaño de partícula medio inferior. El tamaño de partícula medio x50 es... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar una sal de glicopirronio en partículas y cristalina, comprendiendo el procedimiento las etapas de:

(a) suspender la sal de glicopirronio cristalina en un antidisolvente para esa sustancia farmacológica para dar 5 una suspensión;

(b) homogeneizar la suspensión a una presión entre 500 y 2.000 bar para dar partículas de fármaco que tienen un tamaño de partícula medio de menos de aproximadamente 10 µm; y

(c) secar las partículas de fármaco para eliminar cualquier antidisolvente residual.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la presión está entre 900 y 1.500 bar.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que la suspensión se homogeneiza a una temperatura de reflujo de entre 1 y 30°C.

4. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la suspensión se homogeneiza durante de 1 a 100 ciclos.

5. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la suspensión se homogeneiza en 15 ausencia de un agente estabilizante.

6. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que las partículas de fármaco se secan en ausencia de un agente estabilizante.

7. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la sal de glicopirronio cristalina es glicopirrolato.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que el antidisolvente es acetona, propan-1-ol o etanol.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que el antidisolvente es acetona.