Procedimiento para preparar sales de sodio o de potasio de los ésteres 4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidrofurano-3-carboxílicos.

Procedimiento para preparar sales de sodio o de potasio de los ésteres 4-hidroxi-2-oxo-2,

5-dihidrofurano-3- carboxílicos de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

Z representa sodio o potasio, y

R1 representa alquilo C1-C12,

que comprende las siguientes etapas:

Etapa (i): hacer reaccionar un éster malónico simétrico de fórmula (II)**Fórmula**

con hidróxido potásico dando la sal de potasio correspondiente del éster malónico de fórmula (III)**Fórmula**

en la que, en las fórmulas (II) y (III),**Fórmula**

R2 representa alquilo C1-C12,

en un disolvente;

Etapa (ii): hacer reaccionar la sal de potasio del éster malónico de fórmula (III) con un éster cloroacético de fórmula (IV)**Fórmula**

en la que

R3 representa alquilo C1-C12,

dando un compuesto de fórmula (V)**Fórmula**

en la que

R2 tiene las definiciones enumeradas en relación con la fórmula (III), y

R3 tiene las definiciones enumeradas en relación con la fórmula (IV).

Procedimiento para preparar sales de sodio o de potasio de los ásteres 4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidrofurano-3- carboxílicos

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar sales de sodio o potasio de ásteres 4-hidroxi-2- oxo-2,5-dihidrofurano-3-carboxílicos procedentes de ásteres malónicos.

La preparación de ásteres hidroxi-2-oxo-2,5-dihidrofurano-3-carboxílicos, los tautómeros correspondientes o las sales de metales alcalinos de los mismos, y también el uso de los mismos como componente en la síntesis de compuestos biológicamente activos, es conocida (documentos WO 211/1818, WO 29/36899, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, páginas 1567 a 1576, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (1911), 44, 1759 - 1765). Sin embargo, los procedimientos conocidos tienen desventajas como se describen en lo sucesivo.

El documento WO 211/1818 describe la preparación de áster hidroxi-2-oxo-2,5-dihidrofurano-3-carboxílico y procede de áster malónico en las síntesis descritas en su interior. El último se hace reaccionar con un compuesto de cloruro de haloacetilo en presencia de una base (véase el esquema de reacción 1). Después de adición de agua se obtiene el áster 4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidrofurano-3-carboxílico deseado. La base está seleccionada de manera que pueda desprotonar el áster malónico, como resultado de lo cual se forma el enolato del áster malónico, que luego se acetila por el compuesto de cloruro de haloacetilo. Bases adecuadas son especialmente alcóxidos de la fórmula general M(ORa)b en la que M es Na+, K+, Mg2+, b es 1 o 2 y Ra es metilo o etilo. El metóxido de sodio se especifica como preferente. Tras completarse el cierre de anillo, el producto deseado se obtiene junto con una sal inorgánica que se obtiene como subproducto (por ejemplo NaCI si se usa un alcóxido de sodio como base).

Esquema de reacción 1:

La eliminación de la sal inorgánica de la mezcla de reacción, especialmente cuando es NaCI, solo se puede alcanzar mediante un nivel muy alto de complejidad técnica, si se alcanza, ya que los compuestos de fórmula (P-l) y (P-l1) son de muy buena solubilidad en agua. La destilación es imposible ya que los compuestos de fórmula (P-l) y (P-l1) se descomponen a temperaturas relativamente altas con liberación de CO2. Por tanto, la sal inorgánica no se elimina. Se introduce en la posterior reacción y solo se puede eliminar al completarse la posterior reacción de los compuestos de fórmula (P-l) y/o (P-l1).

El documento WO 29/36899 describe la síntesis de sales de ásteres 4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidrofurano-3- carboxílicos, que procede de sal de potasio del áster malónico y en la que la sal correspondiente de áster 4-hidroxi- 2-oxo-2,5-dihidrofurano-3-carboxílico se prepara usando áster cloroacético y una base de alcóxido, por ejemplo, metóxido de sodio (véase el esquema de reacción 2). Esta reacción no da lugar a ninguna sal inorgánica que tenga que llevarse hacia adelante, pero la reacción usa dimetilformamida o dimetilacetamida como disolvente, que son en primer lugar caros y en segundo lugar difíciles de recuperar y solo pueden recuperarse con dificultad.

Esquema de reacción 2:

O

o o

[Q-IV}

a

o o

GK

ORE R-o

Etapa 1 Esterificación

O

MO OR?

|J^A^^,ORp HORf O °

Etapa 2 ~ (Q-ll>

Cierre de anillo O

MO ^ORf

[Q-v>

tln

(Q-ir>

La etapa 1 de la reacción anteriormente mencionada es una esterificación en la que se obtiene cloruro de potasio como subproducto y posteriormente se tiene que separar de la mezcla de reacción. En la etapa 2 tiene lugar el cierre de anillo dando el compuesto deseado (Q-ll), y en ella se puede producir una transesterificación, que produce aislamiento de un compuesto de fórmula (Q-ll1). La transesterificación en la etapa 2 se puede suprimir usando alcóxidos que contienen radicales Rf estéricamente exigentes (por ejemplo, un alcóxido de tere-butilo). Los compuestos de fórmula (Q-IV) son sólidos, están comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos conocidos (véase J. Am. Chem. Soc. 1944, n° 66, página 1286, documentos EP-A-95653, WO 28/15487).

La reacción es desventajosa para uso industrial ya que procede de sales de potasio del áster malónico caras de fórmula (Q-IV) presentes en forma sólida. En el caso de preparación a escala Industrial, el uso de sólidos como materiales de partida es fundamentalmente no deseable ya que la manipulación técnica de tales sólidos es difícil y frecuentemente hay cambios de disolventes, que conduce en general a considerable complejidad técnica en el rendimiento de la reacción.

A partir de los procedimientos conocidos para preparar sales de ásteres 4-hldroxi-2-oxo-2,5-dihidrofurano-3- carboxílicos o los tautómeros enólicos de los mismos, el problema ahora surge de la preparación de éstos de un modo simple y barato, de tal forma que el procedimiento también se pueda usar para la preparación a escala industrial del compuesto deseado. También se desearía encontrar un procedimiento que al menos procediera en parte continuamente y en el que se evitaran complejos aislamientos de los productos intermedios. Se entiende por procedimientos baratos aquellos procedimientos que se pueden realizar sin ningún gran gasto financiero debido a que los materiales de partida son, por ejemplo, baratos y/o no peligrosos, el procedimiento necesita pocas etapas de procedimiento o incluso se puede realizar como una reacción de una sola etapa (es decir, sin necesidad de aislamiento de productos intermedios), y/o se obtiene la sal de sodio o potasio deseada de los ásteres 4-hidroxi-2- oxo-2,5-dihidrofurano-3-carboxílicos con un rendimiento y pureza suficientemente alto. También es ventajoso proporcionar un procedimiento que sea protector de recursos, en el que, por ejemplo, se consuma menos energía y/o sea selectivo, es decir que los subproductos solo se forman en un menor grado.

Ahora se ha encontrado un procedimiento para preparar sales de sodio o potasio de ásteres 4-hidroxi-2-oxo-2,5- dihidrofurano-3-carboxílicos de la fórmula general (I) que evita las desventajas anteriormente mencionadas y se puede realizar de un modo más simple y barato, especialmente debido a que no necesita un aislamiento y/o purificación complejo de productos Intermedios. Tampoco se usa ningún sólido como material de partida, y es posible prescindir de disolventes caros e Inconvenientes. El procedimiento se puede realizar tanto continuamente como en lotes.

Se sabe que los ásteres hidroxi-2-oxo-2,5-d¡h¡drofurano-3-carboxíl¡cos también pueden estar presentes como tautómeros, concretamente en forma de ásteres 2,4-dioxotetrah¡drofurano-3-carboxílicos. Cualquier referencia a ásteres hldroxi-2-oxo-2,5-dlh¡drofurano-3-carboxíl¡cos también Incluye el tautómero correspondiente.

Así, el objetivo de la invención es el procedimiento descrito en lo sucesivo para preparar sales de sodio o potasio de ásteres 4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidrofurano-3-carboxíllcos de fórmula (I)

en la que Z es sodio o potasio y R1 es como se define en lo sucesivo, y que, como ya se ha descrito, puede estar presente en las siguientes formas tautómeras:

OR

Por consiguiente, la solicitud se refiere a un procedimiento para preparar sales de sodio o potasio de ásteres 4- hidroxi-2-oxo-2,5-dih¡drofurano-3-carboxílicos de fórmula (I) que comprende las siguientes etapas:

Etapa (i):

Hacer reaccionar un áster malónico simétrico de fórmula (II)

o o

r2o^^^^or2 (II)

con hidróxido potásico que se usa preferentemente en forma de una solución acuosa de hidróxido potásico, dando la sal de potasio del áster malónico correspondiente de fórmula (III)

O O

R2Cf^^ OK (Mi)

en la que, en las fórmulas (II) y (III),

R2 representa alquilo C1-C12, R2 representa preferentemente alquilo C1-C4, R2 representa más preferentemente metilo o etilo,

en un disolvente, preferentemente un alcohol, especialmente metanol o etanol;

Etapa (ii):

Hacer reaccionar la sal de potasio del áster malónico de fórmula (III) con un áster cloroacético de fórmula (IV)

O

en la que

R3 representa alquilo C1-C12, R3 representa preferentemente alquilo C1-C4, R3 representa más preferentemente metilo o etilo,

dando un compuesto de fórmula (V)

O O

O

en la que

R2 tiene las definiciones enumeradas en relación con la fórmula (III), y

R3 tiene las definiciones enumeradas en relación con la fórmula (IV),

Etapa (iii) reacción de cierre de anillo:

Hacer reaccionar el compuesto de fórmula... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar sales de sodio o de potasio de los ásteres 4-hidroxi-2-oxo-2,5-d¡hidrofurano-3- carboxílicos de fórmula (I)

(I)

en la que

Z representa sodio o potasio, y R1 representa alquilo C1-C12, que comprende las siguientes etapas:

Etapa (i): hacer reaccionar un áster malónico simétrico de fórmula (II)

O O

r2o

^^ OR2 (II)

con hidróxido potásico dando la sal de potasio correspondiente del áster malónico de fórmula (III)

O O

r2o

OK

(ID)

en la que, en las fórmulas (II) y (III),

R2 representa alquilo C1-C12, en un disolvente;

Etapa (ii): hacer reaccionar la sal de potasio del áster malónico de fórmula fórmula (IV)

con un áster cloroacético de

Cl

en la que

R3 representa alquilo C1-C12, dando un compuesto de fórmula (V)

OR

(IV)

r2o

OR

(V)

en la que

R2tiene las definiciones enumeradas en relación con la fórmula (III), y

R tiene las definiciones enumeradas en relación con la fórmula (IV),

Etapa (¡ü): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un alcóxido de sodio o de potasio de fórmula ZOR1 en la que

R1 representa alquilo C1-C12, y

Z representa sodio o potasio,

en el que después de la adición del áster cloroacético en la etapa (¡i), la mezcla de reacción

deshidratación azeotrópica.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en la etapa (i) se usa una solución acuosa potásico y en el que el disolvente en la etapa (i) es un alcohol.

3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, en el que, tras completarse la conversión en la etapa (i), la sal de

potasio del áster malónico de fórmula (III) se separa del áster malónico sin convertir de fórmula (II) por medio de

separación de fases antes de usarse en la etapa (¡i).

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en la etapa (ii), se añade de nuevo del ,8 al 5, % en peso de agua a la mezcla de reacción después de realizarse una deshidratación azeotrópica.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la etapa (¡i) se realiza en sustancia.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que, en la etapa (i¡¡), se usan metóxido de

sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio o etóxido de potasio.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el metóxido de sodio o el metóxido de potasio están presentes disueltos en metanol, y el etóxido de sodio o el etóxido de potasio están presentes disueltos en etanol.

se somete a de hidróxido