Procedimiento para preparar compuestos de benzazepina o sus sales.

Un procedimiento para producir un compuesto de benzazepina de fórmula (1):

**Fórmula**

donde X1 es un átomo de halógeno y R1 y R2 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o sus sales, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de benzazepina de fórmula (2):**Fórmula**

donde X1 es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto de amida de fórmula (3):**Fórmula**

donde R1 y R2 son como se ha definido anteriormente y X2 es un átomo de halógeno, o una sal del mismo, en

presencia de un agente carbonilante

Procedimiento para preparar compuestos de benzazepina o sus sales Campo técnico

La presente invención se relaciona con un procedimiento para preparar compuestos de benzazepina o sus sales, así como los compuestos intermediarios o sus sales. Más en particular, se relaciona con un procedimiento para preparar compuestos de benzazepina de fórmula (1):

donde X1 es un átomo de halógeno y R1 y R2 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o sales de los mismos (a partir de ahora, se hace aquí referencia ocasionalmente a estos compuestos, incluyendo las sales, como "compuestos de benzazepina (1)" o simplemente como "compuestos (1)"), y una 7-cloro-5-hidroxi- 142-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina de gran pureza, que tiene una pureza de más de 99,5°A, o una sal de la misma, que puede ser producida a partir de un compuesto de benzazepina de fórmula (1):

(D

donde X1 es 7-cloro, R1 es un 2-metilo y R2 es un 2-metilo, o una sal del mismo. Técnica anterior

Se sabe que los compuestos de benzazepina de la anterior fórmula (1) o sus sales son útiles como intermediarios para preparar un compuesto de benzazepina farmacéuticamente activo que tiene actividad antagonista de la vasopresina, v.g., los compuestos (10) que se mencionan aquí más adelante (cf. JP-A-4-154765).

También se sabe que los compuestos de benzazepina (1) han sido preparados mediante los procedimientos mostrados en los siguientes Esquemas de Reacción A y B (cf. JP-A-4-154765 y Kazumi Kondo et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 7 (1999), pp. 1743-1754).

Esquema de Reacción A:

donde R1, R2 y X1 son como se ha definido anteriormente.

Esquema de Reacción B:

donde R1, R2 y X1 son como se ha definido anteriormente.

Sin embargo, los métodos mostrados en los anteriores Esquemas de Reacción A y B no son adecuados para producir los compuestos (1) deseados a escala industrial. Es decir, el compuesto de partida (4) para uso en el Esquema de Reacción A es apenas obtenible con un alto rendimiento y una gran pureza, y por ello el método del Esquema de Reacción A no es adecuado como procedimiento industrial. Además, el método del Esquema de Reacción B no puede dar los compuestos (1) deseados con un alto rendimiento y una gran pureza, y por ello no es adecuado como procedimiento industrial.

También se sabe que los compuestos de ácido benzoico de la anterior fórmula (4) son útiles como intermediarios para preparar un compuesto de benzazepina farmacéuticamente activo que tiene actividad antagonista de la vasopresina (cf. JP-A-4-154765). Los compuestos de ácido benzoico (4) son normalmente preparados mediante un procedimiento como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción C (cf. Yasuhiro Torisawa et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10 (2000), pp. 2493-2495).

Esquema de Reacción C:

h3c

Br

h3c

\ /NHC0

x 7 (3a)

OCOPd(OAc)aAPPh3Bu3N -DMF-H20

K2C03 or Cs2C03 120#C

Divulgación de la invención

Es un objeto de la invención proporcionar un procedimiento mejorado para producir los compuestos de benzazepina

(1), que puede dar los compuestos deseados con un alto rendimiento y una gran pureza a escala industrial y que, por lo tanto, es adecuado como procedimiento industrial para producir los compuestos de benzazepina (1).

Es otro objeto de la invención proporcionar un procedimiento para producir los compuestos de ácido benzoico intermediarios (4) con un alto rendimiento y una gran pureza a escala industrial.

Es otro objeto de la invención proporcionar un procedimiento para producir los compuestos (10) farmacéuticamente activos definidos aquí más adelante con un alto rendimiento y una gran pureza a escala industrial.

Después de estudiar detenidamente, los presentes inventores han descubierto que se pueden producir los compuestos deseados de fórmula (1) o sus sales con un alto rendimiento y una gran pureza a escala industrial mediante los procedimientos mencionados a continuación.

Así, la presente invención incluye las siguientes características.

1. Un procedimiento para producir un compuesto de benzazepina de fórmula (1):

donde X1 es un átomo de halógeno y R1 y R2 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de

carbono, o sus sales, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de benzazepina de fórmula (2):

(2)

H

donde X1 es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto de amida de fórmula

donde R1 y R2 son como se ha definido anteriormente y X2 es un átomo de halógeno, o una sal del mismo, en presencia de un agente carbonilante.

2. El procedimiento según el punto 1 anterior, donde el compuesto de benzazepina (1) es 7-cloro-1-[2-metil-4-(2- metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona o una sal de la misma.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos deseados de fórmula (1) o sus sales pueden ser producidos con un alto rendimiento y una gran pureza a escala industrial mediante los procedimientos mencionados a continuación.

Producción de compuestos (1):

Se pueden preparar los compuestos de benzazepina (1) deseados o sus sales mediante un procedimiento consistente en la reacción de un compuesto de fórmula (2) (al que se hará referencia ocasionalmente de aquí en adelante como "compuesto (2)") o una sal del mismo con un compuesto de amida de fórmula (3) (al que se hará referencia ocasionalmente de aquí en adelante como "compuesto (3)") o una sal del mismo en presencia de un agente carbonilante, como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción I.

Esquema de Reacción I:

donde R1, R2 y X1 son como se ha definido anteriormente.

Se puede producir el compuesto de partida (2) o una sal del mismo por cualquier procedimiento conocido como se menciona a continuación. En dicho compuesto (2), el átomo de halógeno de X1 no está especificado, pero puede incluir un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.

El compuesto (2) o su sal puede ser fácilmente producido, por ejemplo, a partir de un compuesto de benzazepina de fórmula (7) o una sal del mismo, como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción II.

Esquema de Reacción II:

X`

O

O

x!

N

I

o una sal del mismo

o una sal del mismo

donde X1 es como se ha definido anteriormente y R3 es un grupo fenilsulfonilo que tiene eventualmente un substituyente alquilo inferior sobre el anillo de fenilo.

El grupo fenilsufonilo que tiene eventualmente un substituyente alquilo inferior sobre el anillo de fenilo indica un grupo fenilsulfonilo que tiene eventualmente de uno a tres substituyentes alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono sobre el anillo de fenilo, tal como fenilsulfonilo, 2-metilfenilsulfonilo, 3- meti Ifenilsulfonilo, 4-meti Ifenilsulfonilo, 2-etilfenilsulfonilo, 3-n-propilfenilsulfonilo, 4-n-butilfenilsulfonilo, 2-n- pentilfenilsulfonilo, 3-n-hexilfenilsulfonilo, 2,3-dimetilfenilsulfonilo y 2,4,6-trimetiIfeniIsuIfonilo.

Se puede preparar el compuesto (2) o su sal tratando el compuesto de benzazepina de fórmula (7) o una sal del mismo con ácido sulfúrico.

Se puede preparar la sal del compuesto de benzazepina (7) por reacción del compuesto de benzazepina (7) con un compuesto ácido o básico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un ácido inorgánico (v.g., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico) o un ácido orgánico (v.g., ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido benzoico). El compuesto básico incluye, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio e hidrógeno carbonato de potasio.

El ácido sulfúrico no se limita a ninguna concentración específica, pero es normalmente utilizado en una concentración del 50% en peso o superior; incluye ácido sulfúrico concentrado. La concentración preferida de ácido sulfúrico es del 85 al 98% en peso.

El tratamiento del compuesto (7) o su sal con ácido sulfúrico es normalmente realizado a una temperatura de 0°C a 150°C, preferiblemente de 0°C a 100°C, y el tiempo de reacción es eventualmente determinado dependiendo de la temperatura de... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para producir un compuesto de benzazepina de fórmula (1):

(D

donde X1 es un átomo de halógeno y R1 y R2 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o sus sales, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de benzazepina de fórmula (2):

donde X1 es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto de amida de fórmula (3):

R1 R2

donde R1 y R2 son como se ha definido anteriormente y X2 es un átomo de halógeno, o una sal del mismo, en presencia de un agente carbonilante.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el compuesto de benzazepina (1) es 7-cloro-1-[2-metil-4-(2- 20 metilbenzoilam¡no)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-5-ona o una sal de la misma.