Procedimiento para preparar 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas quirales.

Procedimiento para la preparación de un medicamento, que comprende el uso de un compuesto de la fórmula general (I),

**Fórmula**

o de uno de sus enantiómeros o sales,

en la que R1 significa un grupo fenilcarbonilmetilo, bencilo, naftilmetilo, piridinilmetilo, pirimidinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, quinazolinilmetilo, quinoxalinilmetilo, naftiridinilmetilo o fenantridinilmetilo, en donde en cada caso la parte aromática o heteroaromática está mono- o di-sustituida con Ra, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, y

Ra representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo ciano, metilo, trifluorometilo, etilo, fenilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o etoxi,

o dos radicales Ra, siempre que estén unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden representar también un grupo -O-CH2-O- u -O-CH2-CH2-O-,

R2 un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo y R3 un grupo 2-buten-1-ilo, 3-metil-2-buten-1-ilo, 2-butin-1-ilo, 2-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 2-bromobencilo, 2- yodobencilo, 2-metilbencilo, 2-(trifluorometil)bencilo o 2-cianobencilo , según un procedimiento que comprende las siguientes etapas de síntesis:

a) reacción de un compuesto de la fórmula general (III)**Fórmula**

en la que X significa un grupo de salida seleccionado del grupo de los halógenos o los ésteres de ácido sulfónico y R1 a R3 se definen como se definió con anterioridad, con 3-(ftalimido)piperidina o uno de sus enantiómeros, b) desprotección del compuesto de la fórmula (II) obtenido de esta manera **Fórmula**

en la que R1 a R3 están definidos como se mencionó con anterioridad y

c) eventualmente conversión en una sal fisiológicamente tolerable;

y eventualmente una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

Procedimiento para preparar 8- (3-amino-piperidin-1-il) -xantinas quirales La invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar 8- (3-amino-piperidin-1-il) -xantinas quirales, a sus enantiómeros y a sus sales fisiológicamente tolerables. 8- (3-amino-piperidin-1-il) -xantinas de la siguiente estructura general

O R3

NH2R1

N

N

N

( I ) , NO N

R2

en las que R1 significa, por ejemplo, un grupo arilmetilo eventualmente sustituido o un grupo heteroarilmetilo eventualmente sustituido, R2 significa, por ejemplo, un grupo alquilo y R3 significa, por ejemplo, un grupo bencilo eventualmente sustituido o un grupo alquenilo o alquinilo lineal o ramificado, ya se conocen de las solicitudes internacio15 nales WO 02/068420, WO 04/018468, WO 04/018467, WO2004/041820 y WO 2004/046148, en las que se describen compuestos con valiosas propiedades farmacológicas, a las que pertenece especialmente un efecto inhibidor sobre la actividad de la enzima dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV) . Por ello, los compuestos de este tipo son apropiados para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados que están relacionados con una mayor actividad de la DPP-IV o que pueden ser evitados o minimizados por reducción de la actividad de la DPP-IV, en especial de di

abetes mellitus tipo I o tipo II, prediabetes o reducción de la tolerancia a la glucosa.

En el documento WO 04/018468 se divulga un procedimiento de preparación en el que se preparan 8- (3-aminopiperidin-1-il) -xantinas por desprotección de un derivado correspondientemente protegido con terc. butiloxicarbonilo de la fórmula general (II) .

OHO

N

ON

N N

N

NO R2

(II)

En este procedimiento, se presentaron, especialmente en escala técnica, impurezas difícilmente separables, que deben atribuirse al grupo de protección utilizado. Por ello, el procedimiento no era apropiado para la preparación técnica de 8- (3-amino-piperidin-1-il) -xantinas, en especial para la preparación de medicamentos con sus requeri

mientos rígidos de pureza. Además, el método tenía la desventaja de que la preparación del precursor enantioméricamente puro 3- (terc. butiloxicarbonilamino) -piperidina es laboriosa y costosa. Sin embargo, los principios activos enantioméricamente puros deben preferirse por el riesgo de efectos colaterales y la reducción de la dosis a un mínimo para la aplicación farmacéutica. Estas circunstancias contradicen la idoneidad del procedimiento conocido para la preparación técnica de 8- (3-amino-piperidin-1-il) -xantinas enantioméricamente puras.

A la luz de las desventajas antes descritas del conocido procedimiento de preparación, es objeto de la presente invención poner a disposición un procedimiento que permita la preparación de 8- (3-amino-piperidin-1-il) -xantinas enantioméricamente puras, usando sustancias de partida de fácil acceso con gran pureza química y óptica y sin grandes gastos técnicos. Este nuevo procedimiento también debe ser apropiado para la síntesis en gran escala y,

así, para el uso comercial.

Esta misión se cumple por medio del procedimiento según la invención para la preparación de 8- (3-amino-piperidin1-il) -xantinas quirales. Además de la factibilidad técnica con grandes rendimientos, muy buenas purezas químicas y ópticas constituyen otras ventajas de la vía de síntesis según la invención.

De acuerdo con el procedimiento según la invención, se hace reaccionar el correspondiente precursor de xantina (III) con 3- (ftalimido) piperidina enantioméricamente pura o racémica en disolventes apropiados a temperaturas de 20 a 160 °C; preferentemente de 80 a 140 °C de acuerdo con el esquema 1. Como disolventes se pueden utilizar, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) , dioxano, N, N-dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , N-metil-2pirrolidona (NMP) o dimetilsulfóxido (DMSO) . Con preferencia, se usa NMP. Luego se separa el grupo de protección de ftalilo de acuerdo con procedimientos en sí conocidos. Se describen posibles métodos de separación, por ejemplo, por T.W. Greene en "Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 1981, en la página 265 (por ejemplo, en etanol) .

R2 R2 (II)

(III)

O

NH2 NN

N N O N

(I) En las fórmulas anteriores, significan X un grupo saliente seleccionado del grupo de los halógenos tales como, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro o bromo o de los ésteres del ácido sulfónico tales como, por ejemplo, un grupo fenilsulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi, R1 un grupo fenilcarbonilmetilo, bencilo, naftilmetilo, piridinilmetilo, pirimidinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, quinazolinilmetilo, quinoxalinilmetilo, naftiridinilmetilo o fenantridinilmetilo, en el que en cada caso la parte aromática o heteroaromática está mono- o disustituida con Ra, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y

Ra representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo ciano, metilo, trifluorometilo, etilo, fenilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o etoxi,

o dos radicales Ra, siempre que estén unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden represen

tar también un grupo –O-CH2-O-u –O-CH2-CH2-O-, R2 un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo y R3 un grupo 2-buten-1-ilo, 3-metil-2-buten-1-ilo, 2-butin-1-ilo, 2-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 2-bromobencilo, 2yodobencilo, 2-metilbencilo, 2- (trifluorometil) bencilo o 2-cianobencilo.

Se prefiere el procedimiento para aquellos compuestos en los que significan X un átomo de cloro o bromo, R1 un grupo fenilcarbonilmetilo, bencilo, naftilmetilo, piridinilmetilo, pirimidinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, quinazolinilmetilo, quinoxalinilmetilo o naftiridinilmetilo, en la que la correspondiente parte aromática o heteroaromática está mono- o disustituida con Ra, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y

Ra representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo ciano, metilo, etilo, metoxi o etoxi, R2 un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo y R3 un grupo 2-buten-1-ilo, 3-metil-2-buten-1-ilo, 2-butin-1-ilo, 2-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 2-bromobencilo, 2yodobencilo, 2-metilbencilo, 2- (trifluorometil) bencilo o 2-cianobencilo.

Se prefiere particularmente el procedimiento para aquellos compuestos en los que significan X un átomo de cloro o bromo, R1 un grupo cianobencilo, (cianopiridinil) metilo, quinolinilmetilo, (metilquinolinil) metilo, isoquinolinilmetilo, (metilisoquinolinil) metilo, quinazolinilmetilo, (metilquinazolinil) metilo, quinoxazinilmetilo, (metilquinoxalinil) metilo, (dimetiquinoxalinil) metilo o naftiridinilmetilo, R2 un grupo metilo, ciclopropilo o fenilo y R3 un grupo 2-buten-1-ilo, 3-metil-2-buten-1-ilo, 2-butin-1-ilo, 2-clorobencilo, 2-bromobencilo o 2-cianobencilo, pero especialmente para los compuestos 1-[ (4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8- (3- (R) -aminopiperidin-1-il) -xantina, 1-[ (3-metil-isoquinolin-1-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8- ( (R) -3-amino-piperidin-1-il) -xantina y

1. [ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8- (3- (R) -amino-piperidin-1-il) -xantina, en donde X significa bromo.

Con preferencia, se usa en cada caso (R) -3- (ftalimido) piperidina como reactivo. La preparación de los compuestos de la fórmula (III) se describe en la bibliografía ya citada con anterioridad y se realiza de acuerdo con procedimientos en sí conocidos.

Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de 3- (ftalimido) piperidina ópticamente activa. En este caso, se hidrogena primero la 3-aminopiridina por medio de procedimientos en sí conocidos. La 3aminopiperidina racémica obtenida de esta manera se convierte por medio de anhídrido de ácido ftálico en la correspondiente ftalimida. De la disolución de la ftalimida racémica bruta (IV) se puede precipitar selectivamente el (R)

enantiómero por medio de ácido D-tartárico. A partir de las aguas madres de esta precipitación salina también se puede obtener de manera sencilla el (S) -enantiómero de (IV) por adición de ácido L-tartárico, sin previa separación del exceso de ácido D-tartárico aún contenido en las aguas madres.

Esta separación enantiomérica extremadamente sencilla del compuesto de la fórmula (IV) es sorprendente para el 20 especialista. La base racémica de la reacción de hidrogenación no debe ser purificada previamente. El procedimiento funciona sin problemas incluso a escala técnica.

Además, ya la reacción inesperadamente limpia de 3-aminopiperidina... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un medicamento, que comprende el uso de un compuesto de la fórmula general (I) ,

O R3

NH2

R1

N

N

N

( I ) , NO N

R2

o de uno de sus enantiómeros o sales, en la que R1 significa un grupo fenilcarbonilmetilo, bencilo, naftilmetilo, piridinilmetilo, pirimidinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, quinazolinilmetilo, quinoxalinilmetilo, naftiridinilmetilo o fenantridinilmetilo, en donde en cada caso la parte aromática o heteroaromática está mono-o di-sustituida con Ra, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, y Ra representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo ciano, metilo, trifluorometilo, etilo, fenilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o etoxi,

o dos radicales Ra, siempre que estén unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden representar también un grupo –O-CH2-O- u –O-CH2-CH2-O-,

R2 un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo y R3 un grupo 2-buten-1-ilo, 3-metil-2-buten-1-ilo, 2-butin-1-ilo, 2-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 2-bromobencilo, 2yodobencilo, 2-metilbencilo, 2- (trifluorometil) bencilo o 2-cianobencilo , según un procedimiento que comprende las siguientes etapas de síntesis: a) reacción de un compuesto de la fórmula general (III)

R2

, en la que X significa un grupo de salida seleccionado del grupo de los halógenos o los ésteres de ácido sulfónico y R1 a R3 se definen como se definió con anterioridad, con 3- (ftalimido) piperidina o uno de sus enantiómeros,

b) desprotección del compuesto de la fórmula (II) obtenido de esta manera R2

, en la que R1 a R3 están definidos como se mencionó con anterioridad y

c) eventualmente conversión en una sal fisiológicamente tolerable;

y eventualmente una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes. 30

2. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que significan X un átomo de bromo, R1 un grupo (4-metil-quinazolin-2-il) metilo, (3-metil-isoquinolin-1-il) metilo o (3-cian-piridin-2-il) metilo, R2 un grupo metilo y

R3 un grupo 2-butin-1-ilo.

3. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que en la

etapa a) se utiliza (R) -3- (ftalimido) piperidina como participante de la reacción. 5

4. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que significan X un átomo de bromo, R1 un grupo (4-metil-quinazolin-2-il) metilo, R2 un grupo metilo y

R3 un grupo 2-butin-1-ilo.

5. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende, además, la cristalización del compuesto de fórmula (I) a partir de una disolución en metanol o etanol.

6. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la disolución contiene, además, terc. butilmetiléter.

7. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el procedi

miento para la preparación del compuesto de la fórmula (I) presenta a continuación la cristalización del compuesto 20 de la fórmula (I) en etanol.

8. D-tartrato de (R) -3-ftalimidopiperidina o L-tartrato de (S) -3-ftalimidopiperidina.

9. Procedimiento para la preparación de un medicamento, que comprende el uso de un compuesto de la fórmula 25 general

O R3

NH2

R1

N

N

N

( I ) , NO N

R2

o de uno de sus enantiómeros, en la que significan R1 un grupo (4-metil-quinazolin-2-il) metilo, R2 un grupo metilo y

R3 un grupo 2-butin-1-ilo, obtenido según el procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 7, y eventualmente una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

10. Procedimiento para la preparación de un medicamento, que comprende el uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, obtenido según el procedimiento de la reivindicación 7, y eventualmente una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

11. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el

que el medicamento es adecuado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I y tipo II, pre-diabetes o disminución 40 de la tolerancia a la glucosa, artritis, adiposidad, trasplante por aloinjerto y osteoporosis provocada por calcitonina 12. Procedimiento para la preparación de un medicamento, que comprende el uso de un compuesto de la fórmula general (I) o de uno de sus enantiómeros, en el que R1 a R3 están definidos como en una de las reivindicaciones 1 a 2, obtenido según un procedimiento que comprende la desprotección de un compuesto de la fórmula general (II)

como se muestra en la reivindicación 1, en que R1 a R3 están definidos como en una de las reivindicaciones 1 a 2, o de uno de sus enantiómeros; y eventualmente una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

13. Procedimiento para la preparación de un medicamento, que comprende el uso de un compuesto de la fórmula 50 general (I) ,

en la que significan R1 un grupo (4-metil-quinazolin-2-il) metilo, R2 un grupo metilo y R3 un grupo 2-butin-1-ilo, obtenido según el procedimiento que comprende la desprotección de un compuesto de la fórmula general (II)

en la que significan R1 un grupo (4-metil-quinazolin-2-il) metilo, R2 un grupo metilo y R3 un grupo 2-butin-1-ilo; y eventualmente una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

14. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende, además, la cristalización del compuesto de la fórmula (I) en una disolución en etanol.

15. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, en el que la

desprotección del grupo protector de ftalilo del compuesto de la fórmula (II) se lleva a cabo en presencia de etanolamina, preferiblemente en una mezcla de tetrahidrofurano y agua o en tolueno.