Preparación y citotoxicidad de 2-quinolonas.

Preparación y citotoxicidad de 2-quinolonas.

La invención se refiere a nuevos compuestos que contienen un anillo de 2-quinolona,

su modo de obtención y su utilidad en la elaboración composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades asociadas con alteraciones en las células, más concretamente cáncer como agentes antitumorales de baja citotoxicidad. La estructura de estos compuestos consiste en la presencia de un anillo de 2-quinolona funcionalizada en la posición tres con un heteroátomo (grupo amino o amino sustituido).

Sector de la Técnica Preparación y citotoxicidad de 2-quinolonas La presente invención se refiere a los compuestos que contienen un anillo de 2-quinolona y a sus usos como composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un conjunto de enfermedades (cáncer) en las cuales el 1º organismo produce un exceso de células malignas. Además, la invención se refiere al procedimiento de obtención de dichos compuestos. Por tanto, la invención se puede englobar en el campo químico y/o farmacéutico.

Estado de la Técnica El cáncer es un crecimiento tisular producido por la proliferación continua de células anormales con capacidad de invasión y destrucción de otros tejidos. El cáncer, que puede originarse a partir de cualquier tipo de célula en cualquier tejido corporal, no es una enfermedad única sino un conjunto de enfermedades que se clasifican en función del tejido y célula de origen.

Existen varios cientos de formas distintas, siendo tres los principales subtipos: sarcomas, carcinomas, y linfomas. Entre las medidas terapéuticas tradicionales para el tratamiento del cáncer está incluida la quimioterapia, que consiste en la utilización de fármacos para el tratamiento del cáncer. Puesto que los fármacos se distribuyen en el organismo a través del sistema circulatorio, la quimioterapia es útil para aquellos tumores cuya diseminación los hace inaccesibles a la cirugía o a la radioterapia. Existen multitud de fármacos anticancerosos, la mayor parte de los cuales actúan interfiriendo la síntesis o función del ADN. Por tanto, las células en división son más sensibles a la quimioterapia. Los dos principales problemas que limitan la utilización de la quimioterapia son la toxicidad y la resistencia.

El cisplatino es uno de los agentes más efectivos usado para tratar varios tipos de cánceres humanos (tumores de cabeza, vejiga, testículos y ovarios) (cfr. D. Wang, et al., Nat Rev Drug Discov 2005, 4, 307) , pero su eficacia clínica se ha visto mermada por efectos laterales no deseados como nefrotoxicidad y neurotoxicidad. Además, el uso de cisplatino se ha visto limitado por el desarrollo de resistencia de ciertos tumores frente a esta droga (cfr. G. Giaccone, Drugs 2000, 59, 9) .

La primera generación de agentes antimitóticos, como taxanos y vinca alcaloides, han demostrado gran actividad y son la base de terapias contra el cáncer bien establecidas (cfr. E. K. Rowinski, et al., Semin Oncol1992, 19, 646) . Agentes de este tipo exhiben un amplio rango de eficacia clínica, paralizando la mitosis y conduciendo a la apoptosis (cfr. M. V. Blagosklonny, et al., lnt J Cancer 1999, 83, 151) . A pesar de ser efectivas, estas sustancias presentan también problemas de toxicidad (cfr. S. Y. Chan, et al., J Neurobiol 1980, 11, 251; M. Sacille, et al., Lancet 1995, 346, 26) y de resistencia (G. A Orr, et al., Oncogene, 2003, 22, 7280; M. M. Gottesman, Annu Rev Med 2002, 53, 615; M. AJordan, et al., Nat Rev Cancer2004, 4, 253) .

Por tanto, existe una oportunidad clínica para el desarrollo de nuevas sustancias antitumorales que sean más específicas y menos tóxicas, y que puedan sobrepasar al mismo tiempo los mecanismos de resistencia de los

La presente invención proporciona compuestos heterocíclicos con efectos inhibitorios frente a cuatro líneas celulares de cáncer humano. La estructura de estos compuestos consiste en la presencia de un anillo de 2-quinolona funcionalizada en la posición tres por un heteroátomo (normalmente un grupo amino, o amino sustituido) .

Un primer aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula general (1) o sus isómeros, sus sales y/o solvatos de los mismos (a partir de ahora compuestos de la invención) .

donde:

R1, R4 y R5 son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan de la lista que comprende hidrógeno (H) , hidroxilo (OH) , alcoxilo (ORa) , un grupo alquilo (C1-Ca) , un grupo arilo (Cs-C1a) o un heterociclo, sustituido o no sustituido.

R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan de la lista que comprende hidrógeno (H) , grupo alquilo (C1-C8) , arilo (C6-C18) o heterociclo, halógeno (F, Cl, Br, 1) , hidroxilo (OH) , alcoxilo (ORa) , nitro (N02) , amino (NRbRc) , sustituido o no sustituido.

---representa la existencia o no de un doble enlace.

R2

El término "alquilo" se refiere en la presente invención en el caso de R1 , , R3

, R4 y/o R5 a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 8

átomos de carbono; por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclohexilo, aunque preferiblemente tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como nitro, hidroxilo, azida, halógeno, ácido carboxílico o por un grupo, sustituido o no 1 O sustituido, seleccionado entre: arilo, hidroxilo, amido, amino, éster, ácido carboxílico, éter, tiol, acilamino, carboxamido o nitro. Cuando el grupo alquilo está sustituido por un arilo se describe como "arilalquilo" como, por ejemplo, pero no limitativamente, en el caso de un grupo bencilo.

El término "arilo" se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único o múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo, alcoxilo, nitro, hidroxilo, azida,

halógeno, o ácido carboxílico. Se pueden mencionar como ejemplos de grupo arilo, y no limitativamente, los grupos; fenilo, naftilo, indenilo o antranilo. Preferiblemente el grupo arilo es un fenilo.

El término "cicloalquilo" se refiere en la presente invención a una cadena

El término "heterociclo" se refiere en la presente invención a una cadena monocíclica o policíclica de 3 a 12 miembros, que está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y que consiste en átomos de carbono y de al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno,

azufre o selenio. Preferiblemente el heteroátomo es nitrógeno y el ciclo es un anillo de 5 o 6 eslabones. Se pueden mencionar como ejemplos de heterociclo, pero no limitativamente: pirrol, pirrolidina, piperidina e indol.

En una realización preferida de los compuestos de la invención, R1 es un 1 O grupo alquilo (C1-Ca) .

En otra realización preferida de los compuestos de la invención, R2 y R3 son halógenos. Más preferiblemente R2 es hidrógeno y/o R3 es halógeno. Más preferiblemente R3 es cloro.

En otra realización preferida de los compuestos de la invención, R4 y R5 son grupos alquilo o arilo. Más preferiblemente R4 es alquilo y/o R5 es arilo. Más preferiblemente R4 es metilo y R5 es un grupo fenilo sustituido.

En una realización más preferida, los compuestos de la invención se seleccionan de la lista que comprende: 1-bencil-3-[ ( 4-metoxifenil) (metil) amino ]quinolin-2 ( 1 H) -ona; 3-[ (4-metoxifenil) (metil) amino]-1-metilquinolin-2 (1 H) -ona; 3-[ (4-metoxifenil) (metil) amino]-1-fenilquinolin-2 ( 1 H) -ona;

cualquiera de sus sales, preferiblemente clorhidratos.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (1) para su uso en la elaboración de un medicamento o composición farmacéutica, preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas, y en general, de cualquier enfermedad cuyo tratamiento y/o prevención es susceptible de beneficiarse de las actividades biológicas mostradas por los compuestos descritos en la presente invención, o bien... [Seguir leyendo]

1.

donde: R1, R4 Y R5 son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan de la lista que comprende hidrógeno (H) , hidroxilo (OH) , alcoxilo (ORa) , un grupo alquilo (C1-CS) , un grupo arilo (Ce-C1s) o un heterociclo, sustituido o no sustituido.

R2

y R3 son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan de la lista que comprende hidrógeno (H) , grupo alquilo (C1-CS) , arilo (Ce-C1S) o heterociclo, halógeno (F, CI, Sr, 1) , hidroxilo (OH) , alcoxilo (ORa) , nitro (N02) , amino (NRbRc) , sustituido o no sustituido. ---representa la existencia o no de un doble enlace.

2. Compuesto según reivindicación 1 donde R1es un grupo alquilo (C1-C3) .

3. Compuesto según reivindicación 1 donde R2 es un halógeno.

4. Compuesto según reivindicación 1 donde R3 es un halógeno.

5. Compuesto según la reivindicación 1 donde R2 es un grupo nitro y R3 es un halógeno.

6. Compuesto según reivindicación 1 donde R2 es un halógeno y R3 es un grupo nitro.

7. Compuesto según reivindicación 1 donde R4 es un grupo alquilo (C1-C3) .

8. Compuesto según reivindicación 1 donde R1 y/o R5 son un grupo arilo (C6-C1O) .

9. Compuesto según reivindicación 1 donde R5 es un heterociclo.

10. Compuesto según reivindicaciones 1 y 8 donde R4 es metilo y R5 es 4metoxifenilo.

11. Compuesto según reivindicaciones 1, 8 Y 10 donde R 1 es bencilo o metilo.

12. Compuesto según reivindicaciones 1 y 8 donde R1 es metilo.

13. Compuesto según reivindicaciones 1, 8 Y 12 donde R2 es un halógeno.

14. Compuesto según reivindicaciones 1, 8 Y 12 donde R3 es un halógeno.

6. fluoro-3-[ ( 4-metoxifenil) (metil) amino]-1-metilquinolin-2 ( 1 H) -ona.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde dicho compuesto es una sal de un clorhidrato sus isómeros, sus sales y/o 5 solvatos de los mismos.

17. Compuesto según la reivindicación 16, donde dicho compuesto es una sal de un clorhidrato.

18. Procedimiento de obtención del compuesto de fórmula general (1) que comprende: la reacción catalizada por sales metálicas de una iminoisatina de fórmula general (IV)

R2W~

~-:4

~ N

\

R1

R3

(IV)

con un alquildiazometano de fórmula general RCHN2, donde R es un alquilo o hidrógeno, mediante ataque nucJeófilo,

19. Procedimiento según la reivindicación 18, donde la iminoisatina de fórmula general (IV) se obtiene: 20 por reacción de N-alquil (o aril) isatinas de fórmula general (11)

R2W~

O O ~ N

\

R3

R

(11)

20. Compuesto de fórmula general (1) para la elaboración de una composición farmacéutica

21. Compuesto de fórmula general (1) , para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de cáncer, enfermedades autoinmunes, y enfermedades infecciosas.

22. Compuesto de fórmula general (1) según reivindicación 21 donde los tipos de cáncer se seleccionan de la lista que comprende cáncer de mama, cánceres ginecológicos, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer del tracto urinario, cáncer tiroideo, cáncer renal, melanoma, cáncer de cerebro, sarcoma, linfoma o leucemia.

23. Compuesto de fórmula general (1) según reivindicación 21, donde las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias se seleccionan de la lista que comprende lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo 1, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, o bien COPO en sus siglas en inglés) , colitis crónica o diversas alergias.

25. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (1) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5 26. Composición farmacéutica según comprende otro principio activo. la reivindicación 25 que además