Preparación diagnóstica para la detección de Helicobacter pilori.

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA PREPARACION PARA ADMINISTRAR UREA MARCADA CON ISOTOPOS JUNTO CON ACIDO EN FORMA DE COMPRIMIDO,

EN FORMA DE PREPARACION EN CAPSULA, O EN CUALQUIER OTRA FORMA SOLIDA. LA PREPARACION SE DISUELVE MUY RAPIDAMENTE EN EL ESTOMAGO. LA PREPARACION SE UTILIZA PARA MOSTRAR EL INCREMENTO DE LA ACTIVIDAD DE LA UREASA EN EL ESTOMAGO JUNTO CON UNA INFECCION POR HELICOBACTER PYLORI CONTINUA.

Preparación diagnóstica para la detección de Helicobacter pilori.

Las enfermedades que se relacionan con las úlceras gástricas son un serio problema de salud pública y cuestan a la comunidad grandes sumas de dinero en forma de gastos sanitarios y pérdida de capacidad de trabajo. Está bien establecido que la presencia de Helicobacter pilori en el estómago es un prerrequisito necesario para el desarrollo de úlceras de estómago y/o úlceras de duodeno. Si la bacteria no está presente en el estómago, la úlcera no se desarrollará. También está establecido que cuando una infección por Helicobacter pilori se cura con la ayuda de antibióticos, no habrá recaídas en enfermedades de úlcera de estómago. Las enfermedades de úlcera de estómago se consideran por lo tanto enfermedades causadas por bacterias que pueden y deberán ser curadas.

Hay una necesidad grande de un diagnóstico sencillo y fiable en este sentido, puesto que grandes poblaciones de pacientes afectadas por problemas gastrointestinales necesitarán ser examinadas en relación con la presencia de una infección por Helicobacter pylori.

La presente invención se basa en la observación de que la bacteria Helicobacter pylori produce la enzima ureasa en muy grandes cantidades. La enzima ureasa no se encuentra normalmente en seres humanos, y su presencia en el

estómago indica que Helicobacter pylori está presente. Helicobacter pylori ha establecido un hábitat ecológico en el estómago humano. La bacteria prolifera a pH neutro, el cual se encuentra debajo de la capa mucosa del estómago. La bacteria produce grandes cantidades de la enzima ureasa, la cual a su vez cataliza la degradación de urea a amoniaco y bicarbonato. El bicarbonato luego se transforma, en el medio ácido del estómago, en dióxido de carbono y agua.

En Suecia, aproximadamente 470.000 pacientes solicitan cada año asistencia sanitaria por problemas similares a la úlcera de estómago. La posibilidad de ser capaces de diagnosticar y tratar las infecciones por Helicobacter pylori de una manera sencilla y fiable es por consiguiente de gran interés para el paciente y también desde el punto de vista de la economía sanitaria.

La presente invención se refiere a una preparación sólida para el diagnóstico sencillo y fiable de la actividad ureasa 25 existente en el estómago en concomitancia con la infección por Helicobacter pylori.

Métodos actuales de mostrar la presencia de Helicobacter pylori.

Métodos de biopsia Una característica común de estos métodos (cultivo de la bacteria, examen histológico, prueba rápida de la ureasa) es que se llevan a cabo sobre material de biopsia. Esto significa que el paciente debe someterse a un examen gastroscópico del estómago con el uso de fibras ópticas durante el cual se toman muestras de tejido del epitelio del estómago. Este examen es tanto caro como desagradable para el paciente.

Métodos serológicos Una característica común de estos métodos consiste en determinar la presencia de anticuerpos específicos contra Helicobacter pylori en sangre o en la secreción estomacal. Un inconveniente de estos métodos es que es necesario tomar muestras de sangre o secreciones del estómago. Ninguno de los dos son métodos serológicos capaces de mostrar la presencia de la bacteria al hacer el examen.

Se necesitan aproximadamente veinte días desde el momento de la infección por Helicobacter pylori hasta el momento en que se manifiestan los anticuerpos contra la bacteria.

Después del tratamiento con éxito de la infección bacteriana, un elevado contenido de anticuerpos permanece en sangre durante largo tiempo, limitando así en gran medida, la posibilidad de chequear con precisión el estado de los pacientes.

Prueba del aliento con urea El método está basado en la producción de la enzima ureasa por la bacteria Helicobacter pylor y . La ureasa cataliza la degradación de la urea a amoniaco y bicarbonato. Luego en el medio ácido del estómago, el bicarbonato se 45 transforma en dióxido de carbono y agua.

Actualmente, la prueba del aliento con urea se lleva a cabo de la siguiente forma: el paciente se traga una solución acuosa que contiene urea marcada isotópicamente (11C, 13C, 14C) . En presencia de Helicobacter pylori que produce ureasa y el ácido del estómago, la urea se descompone de tal forma que los átomos de carbono marcados isotópicamente se transforman en dióxido de carbono y se secretan a través del aire exhalado. Se determina la 50 cantidad de dióxido de carbono marcado isotópicamente en el aire exhalado.

Las ventajas de este método son que el examen no es invasivo, es decir, que el paciente no necesita someterse a instrumentación (gastroscopia) y tampoco necesita que se tomen muestras de sangre o muestras de secreción estomacal. Además, puesto que la urea suministrada al paciente se dispersa por toda la superficie del estómago, el hecho de que la bacteria tenga un área de distribución muy irregular carece de importancia. La prueba del aliento con urea tiene inconvenientes por tres motivos distintos:

1. La urea marcada isotópicamente se ingiere como una solución acuosa. Esto significa que la urea se puede descomponer por bacterias que producen ureasa en la cavidad bucal y la faringe del paciente, lo cual puede dar como resultado indicaciones falsamente positivas con respecto a la presencia de Helicobacter pylori.

2. Para que la prueba tenga éxito, es necesario que una cantidad dada de iones hidrógeno esté presente en el estómago, con el fin de que el bicarbonato formado se transforme en dióxido de carbono. Muchos pacientes que padecen ulceras de estómago son tratados con inhibidores de la secreción ácida, lo cual da un resultado de la prueba falsamente negativo cuando tales pacientes se diagnostican de acuerdo con la presente metodología.

3. La urea marcada isotópicamente tiene solo una corta estabilidad química en solución acuosa, lo cual ocasiona dificultades prácticas cuando se examina al paciente clínicamente.

Por lo dicho anteriormente, es evidente que se conocen en la técnica varios métodos de diagnóstico que muestran la presencia de Helicobacter pylori en el estómago, pero que estos métodos están cargados con un cierto número de inconvenientes, por ejemplo son deficientes en mostrar la presencia de la bacteria de manera absoluta o son desagradables para el paciente.

Por lo tanto, hay una necesidad de mejorar tales métodos de diagnóstico a fin de que se pueda hacer un diagnóstico más fiable en todas las condiciones, y mejorar el uso práctico de tales métodos.

El documento de patente DD-A-294634 describe el uso de urea marcada con 15N para el diagnóstico de infecciones por H.pylori. En este método, la urea marcada se administra en un pudín, lo que no se puede decir que esté libre de agua, y el amoniaco formado se analiza en la orina.

E. Lotterer et al. en Z. Gastroenterol., (Feb. 1993) 31 (2) , p. 115-9, describe la detección de infecciones por H. pylori en pacientes que se han sometido a una gastrectomía parcial. Se administró a los pacientes urea marcada con 13C y el dióxido de carbono formado se analizó en el aliento. Con respecto al método de administración de la urea, se hizo referencia a otras dos publicaciones, a saber, R.H. Eggers et al, en European Journal of Gastroenterology and Hepatology, 1990, 2:437-444, y E. Lotterer et al., en Z. Gastroenterol. 1991, 29:590-594. A partir de estas dos referencias queda claro que solamente se contempla la administración de la urea marcada en solución.

Divulgación general de la invención Al elaborar una cápsula, un comprimido o alguna otra preparación sólida que tiene una alta velocidad de desintegración y que contiene urea marcada isotópicamente (11C, 13C, 14C) junto a un ácido, con la prueba del aliento con urea se obtienen las siguientes cuatro importantes ventajas en relación con el diagnóstico de las afecciones de úlcera gástrica:

1. Cuando la urea marcada isotópicamente se administra en forma de preparación sólida, se previene la degradación por bacterias que producen ureasa en la cavidad bucal y la faringe antes de que la urea alcance el

estómago. Esto reduce el número de resultados falsamente positivos y con eso se incrementa significativamente la fiabilidad del examen.

2. La administración de un ácido débil al mismo tiempo que se administra la urea marcada isotópicamente, también permite que la prueba del aliento se realice durante el tratamiento de inhibición continuado con un supresor de la secreción de ácido. Esto es un progreso significativo, puesto que la mayoría de los pacientes que se someten a la prueba del aliento con urea se tratan de manera crónica... [Seguir leyendo]

1. El uso de urea marcada isotópicamente para la preparación de una composición para detectar la presencia de la actividad de la ureasa en el estómago en relación con una infección por Helicobacter pylori, en el que dicha composición se formula y se administra como una composición sólida básicamente sin agua, y la urea marcada isotópicamente es influenciada por la actividad de dicho Helicobacter pylori para formar un producto de reacción detectable, el cual acompaña al aire exhalado y ahí se analiza, y en donde la composición también comprende un ácido sólido soluble en agua.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que la urea marcada isotópicamente se marca con 11C, 13C y/o 14C.

3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el ácido es uno o más de los ácidos, ácido ascórbico, ácido 10 tartárico, ácido cítrico, y aciglumin.

4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el ácido está presente en la composición en una cantidad que generará un pH por debajo de 4 en el estómago.

5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la composición se formula para una disolución rápida en el estómago después de haberse administrado.

6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la urea marcada isotópicamente tiene un tamaño de partícula básicamente por debajo de 200 μm, y preferiblemente además por debajo de 20 μm.