Nueva composición farmacéutica no susceptible de abuso que comprende opioides.

Una composición farmacéutica en partículas para administración por vía transmucosal de una cantidadfarmacológicamente eficaz de un analgésico opioide,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidadfarmacológicamente eficaz de un antagonista opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuyacomposición comprende dicho analgésico opioide, o una sal del mismo, presentado en forma de partículas sobre lassuperficies de partículas portadoras que comprenden dicho antagonista opioide, o una sal del mismo, cuyas partículasportadoras tiene mayor tamaño que las partículas del analgésico opioide, en la que el analgésico opioide está en forma demicropartículas que tienen un diámetro medio en base al peso de menos de aproximadamente 15 μm; y en la que laspartículas portadoras tiene un tamaño que está comprendido entre aproximadamente 50 y aproximadamente 1.000 μm.

Nueva composición farmacéutica no susceptible de abuso que comprende opioides La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas no susceptibles de abuso, de acción rápida, que son útiles en el tratamiento del dolor, cuyas composiciones pueden ser administradas de forma transmucosa y, en particular, de forma sublingual.

Los opioides se usan ampliamente en la medicina como analgésicos. De hecho, en la actualidad se acepta que en la paliación del dolor más severo no existe ningún agente terapéutico más eficaz.

Típicamente, el término "opioide" se usa para describir un fármaco que activa los receptores de opioides que se encuentran en el cerebro, la médula espinal y el intestino. Existen tres clases de opioides:

(a) alcaloides del opio de origen natural. Estos incluyen morfina y codeína;

(b) compuestos que son similares en su estructura química a los alcaloides del opio de origen natural. Estos alcaloides denominados semi-sintéticos se producen mediante modificación química de estos últimos e incluyen los similares a diamorfina (heroína) , oxicodona e hidrocodona; y

(c) compuestos verdaderamente sintéticos, tales como fentanilo y metadona. Dichos compuestos pueden ser completamente diferentes, en términos de sus estructuras químicas, a los compuestos de origen natural.

De las tres clases principales de receptores opioides (μ, κ y δ) , las propiedades analgésicas y sedantes de los opioides se derivan principalmente del agonismo en el receptor μ.

Los analgésicos opioides se usan para tratar el dolor crónico severo de cáncer terminal, frecuentemente, en combinación con fármacos anti-inflamatorios no esteroides (AINE) , así como el dolor agudo (por ejemplo, durante la recuperación de una cirugía) . Además, su uso es cada vez mayor en la gestión del dolor crónico no maligno.

Los pacientes de cáncer que requieren opioides reciben, normalmente, opiáceos de liberación lenta (morfina o quetobemidona de liberación lenta o fentanil transdérmico) . Un rasgo característico de dichos tratamientos son los periodos de analgesia inadecuada (llamado dolor "intercurrente ") . Se cree que dichos períodos son debidos a una mayor actividad física del paciente. Sin embargo, se conoce que el tratamiento del dolor intercurrente mediante la administración de dosis contingentes crecientes en el tiempo de formulaciones analgésicas de acción prolongada causa efectos secundarios adversos, incluyendo un exceso de sedación, náuseas y estreñimiento.

Las formulaciones analgésicas opioides orales, rectales y sublinguales disponibles actualmente tienen tiempos de inicio relativamente largos y/o características de absorción erráticas, lo que los hace no completamente adecuados para el control del dolor agudo y/o intercurrente.

Con el fin de obtener un rápido inicio de la analgesia en el tratamiento de otros tipos de dolor agudo, incluyendo dolor operatorio, dolor post-operatorio, dolor traumático, dolor post-traumático y dolor causado por enfermedades graves, tales como infarto de miocardio, nefrolitiasis, etc., frecuentemente, los analgésicos opioides se administran por vía parenteral (por ejemplo, mediante inyección intravenosa o intramuscular) . Sin embargo, las inyecciones son un modo de administración impopular, consideradas frecuentemente como inconvenientes y dolorosas.

En vista de lo anterior, existe la necesidad clínica real y creciente de composiciones de fármacos de acción rápida, suministrados por vía oral, que comprenden analgésicos opioides. En particular, existe la necesidad de nuevas o mejores formulaciones de acción rápida, que comprenden analgésicos opioides, que puedan ser administrados por una vía conveniente, por ejemplo por vía transmucosal, particularmente, como suele ser usual, cuando dichos ingredientes activos no pueden ser suministrados por vía oral debido a una biodisponibilidad mala y/o variable.

Sin embargo, un problema perenne con los analgésicos opioides potentes, tales como el fentanilo, es el del abuso por parte de los drogadictos. Los adictos normalmente abusan de las formulaciones farmacéuticas extrayendo una gran cantidad de ingrediente activo de esa formulación en solución, que a continuación es inyectado por vía intravenosa. Con la mayoría de las formulaciones farmacéuticas comercialmente disponibles, esto puede hacerse de manera relativamente fácil, lo que las hace inseguras o "susceptibles de abuso". De esta manera, también existe una necesidad de una formulación farmacéutica de acción rápida, no susceptible de abuso, que comprenda analgésicos opioides.

La naloxona es un antagonista opioide selectivo que se usa para revertir los efectos farmacológicos de los opioides. Por lo tanto, la naloxona puede ser usada para tratar una sobredosis de narcóticos o para diagnosticar una adicción a opioides sospechada. La naloxona tiene una escasa biodisponibilidad cuando se administra por vía transmucosal, pero tiene una buena biodisponibilidad cuando se administra mediante inyección.

Una simple combinación de mezcla del opioide agonista parcial de buprenorfina y naloxona para la administración por vía sublingual está disponible bajo la marca comercial Suboxone®®. Esta y otras formulaciones que contienen opioides resistentes al abuso son analizadas por Fudula y Johnson en Drug and Alcohol Dependence, 83S, S40 (2006) . Véanse también las solicitudes de patente US 2003/0124061 y US 2003/0191147.

Las solicitudes internacionales de patente WO 00/16750, WO 2004/067004 y WO 2006/103418, describen todas ellas sistemas de administración de fármacos para el tratamiento de, por ejemplo, dolor agudo mediante administración por vía sublingual, en los que el ingrediente activo está en forma de micropartículas y se adhiere a la superficie de partículas portadoras más grandes en presencia de un agente promotor de bioadhesividad y/o mucoadhesividad. Las combinaciones específicas de analgésicos opioides y antagonistas opioides no se mencionan o sugieren en ninguno de estos documentos.

Al tratar de resolver los problemas indicados anteriormente, y para proporcionar una formulación bioadhesiva, no susceptible de abuso, de acción rápida, eficaz, mejorada, que comprende un potente analgésico opioide, tal como fentanilo, en combinación con una dosis suficiente de un antagonista opioide, tal como naloxona, los presentes inventores han encontrado que no es posible proporcionar ambos ingredientes activos sobre las superficies de partículas portadoras inertes, tal como se describe en los documentos de patente indicados anteriormente. Por lo tanto, los presentes inventores han ideado una solución elegante a este problema al proporcionar partículas de fármaco analgésico opioide sobre las superficies de partículas portadoras que comprenden un antagonista opioide, tal como naloxona.

Según un primer aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas de partículas para el tratamiento del dolor, que comprenden una cantidad farmacológicamente eficaz de un analgésico opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presentadas en forma de partículas sobre las superficies de partículas portadoras que comprenden un cantidad farmacológicamente eficaz de un antagonista opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuyas partículas portadoras tienen un tamaño mayor que las partículas del analgésico opioide, según se define en la reivindicación 1, cuyas composiciones se denominan en adelante, en la presente memoria, "las composiciones de la invención".

Las composiciones de la invención pueden comprender además un agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión, cuyo agente es presentado, al menos parcialmente, sobre las superficies de las partículas portadoras.

Las composiciones de la invención son mezclas interactivas. Las personas con conocimientos en la materia entenderán que el término mezcla "interactiva" hace referencia a una mezcla en la que las partículas no aparecen como unidades individuales, como en las mezclas aleatorias, sino más bien en las que las partículas más pequeñas (por ejemplo, de analgésico opioide y/o agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión) están unidas (es decir, adheridas o asociadas) a las superficies de las partículas portadoras más grandes que contienen antagonistas opioides o están basadas en antagonistas opioides. Dichas mezclas se caracterizan por las fuerzas interactivas (por ejemplo, fuerzas de van der Waals, fuerzas electrostáticas o de Coulomb y/o enlaces de hidrógeno) entre las partículas portadoras y las partículas asociadas a la superficie (véase, por ejemplo, Staniforth, Powder Technol., 45, 73 (1985) ) . En la mezcla... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica en partículas para administración por vía transmucosal de una cantidad farmacológicamente eficaz de un analgésico opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad farmacológicamente eficaz de un antagonista opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuya composición comprende dicho analgésico opioide, o una sal del mismo, presentado en forma de partículas sobre las superficies de partículas portadoras que comprenden dicho antagonista opioide, o una sal del mismo, cuyas partículas portadoras tiene mayor tamaño que las partículas del analgésico opioide, en la que el analgésico opioide está en forma de micropartículas que tienen un diámetro medio en base al peso de menos de aproximadamente 15 μm; y en la que las partículas portadoras tiene un tamaño que está comprendido entre aproximadamente 50 y aproximadamente 1.000 μm.

2. Una composición según se reivindica en la reivindicación 1, en la que el analgésico opioide está seleccionado de entre morfina, codeína, tebaína o un aducto de Diels-Alder de la misma, diamorfina, hidromorfona, oximorfona, hidrocodona, oxicodona, etorfina, nicomorfina, hidrocodeína, dihidrocodeína, metopón, normorfina, N- (2 -feniletil) normorfina, racemoríano, levoríanol, dextrometoríano, levaloríano, cicloríano, butoríanol, nalbufina, ciclazocina, pentazocina, fenazocina, petidina (meperidina) , fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo, cetobemidona, carfentanilo, anileridina, piminodina, etoheptazina, alfaprodina, betaprodina, 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, difenoxilato, loperamida, metadona, isometadona, propoxifeno, clorhidrato de acetato de levometadilo, dextromoramida, piritramida, bezitramida, dextropropoxifeno, buprenorfina, nalorfina, oxiloríano, tilidina, traimadol y dezocina.

3. Composición según se reivindica en la reivindicación 2, en la que el analgésico opioide es seleccionado de entre buprenorfina, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo y fentanilo.

4. Composición según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que:

la cantidad total de analgésico opioide que se emplea está comprendida en el intervalo de aproximadamente el 0, 0005% a aproximadamente el 20% en peso en base al peso total de la composición; y/o la cantidad de analgésico opioide que está presente es suficiente para proporcionar una dosis por forma de dosificación unitaria de entre aproximadamente 1 g μ y aproximadamente 20 mg.

5. Composición según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que:

el antagonista opioide está seleccionado de entre nalmefeno, metilnaltrexona, naltrexona y naloxona.

la cantidad total de antagonista opioide que se emplea está comprendida en el intervalo de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 99, 9995% en peso en base al peso total de la composición; y/o la cantidad de antagonista opioide que está presente es suficiente para proporcionar una dosis por forma de dosificación unitaria de entre aproximadamente 0, 1 mg y aproximadamente 10 mg.

6. Composición según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión, cuyo agente se presenta, al menos en parte, sobre las superficies de las partículas portadoras.

7. Composición según se reivindica en la reivindicación 6, en la que el agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión es seleccionado de entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, etil hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, goma de celulosa modificada, carboximetilcelulosa de sodio, almidón moderadamente reticulado, almidón modificado, almidón glicolato de sodio, carbómero o un derivado del mismo, polivinilpirrolidona reticulada, óxido de polietileno, quitosano, gelatina, alginato de sodio, pectina, escleroglucano, goma de xantano, goma de guar, poli co- (metilvinil éter/anhídrido maleico) y croscarmelosa de sodio, o una mezcla de los mismos.

8. Composición según se reivindica en la reivindicación 7, en la que el agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión es croscarmelosa sódica o polivinilpirrolidona reticulada.

9. Composición según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que:

las partículas portadoras comprenden además azúcar, manitol, lactosa, cloruro de sodio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico hidratado, fosfato dicálcico deshidratado, fosfato tricálcico, carbonato de calcio, sulfato de bario, celulosa microcristalina, celulosa, polivinilpirrolidona reticulada o un mezcla de los mismos.

10. Composición según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los tamaños y las cantidades relativos de las partículas de analgésico opioide y las partículas portadoras que se emplean son suficientes para asegurar que al menos aproximadamente el 90% de las partículas portadoras puede estar revestido con las partículas de analgésico opioide.

11. Composición según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está en forma de un comprimido adecuado para administración sublingual.

12. Composición según se reivindica en la reivindicación 11, en la que la composición comprende además un agente

desintegrante seleccionado de entre polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil almidón, almidón natural y mezclas de los 5 mismos.

13. El uso de una composición según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor grave, agudo y/o intercurrente.

14. Composición según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento del dolor.

15. Composición según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento del dolor 10 grave, agudo y/o intercurrente.