Composición farmacéutica para administración sublingual.

Una composición farmacéutica bioadhesiva y/o mucoadhesiva para el tratamiento de trastornos agudos medianteadministración sublingual,

que comprende una mezcla ordenada de micropartículas prácticamente exenta de agua deal menos un principio farmacéuticamente activo adherido a las superficies de partículas portadoras, siendo dichaspartículas sustancialmente mayores que dichas micropartículas y siendo solubles en agua, y un agente promotor debioadhesión y/o mucoadhesión presente en las superficies de dichas partículas portadoras.

Composición farmacéutica para administración sublingual

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de acción rápida para la administración sublingual de un principio farmacéutico, un método para preparar tal composición y el uso de tal composición en el tratamiento de trastornos agudos.

Antecedentes de la invención Los trastornos graves y/o agudos son una causa común del tratamiento de emergencia u hospitalización. Uno de los trastornos más comunes de este tipo es agudo o con irrupción del dolor. En pacientes de cáncer, el dolor es tratado generalmente con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) y opiatos a solas o en combinación. Los opioides que requieren pacientes con dolor por cáncer normalmente son opioides de liberación lenta (morfina de liberación lenta o quetobemidona o fentanil transdérmico) . Una característica del dolor de cáncer son los períodos de analgesia inadecuada (irrupción del dolor) debido al incremento de la actividad física del paciente. Sin embargo, el tratamiento de la irrupción del dolor administrando durante más tiempo dosis contingentes de analgésicos de acción larga causa efectos secundarios adversos como una sedación excesiva, náuseas y estreñimiento.

Otros trastornos y estados que requieren tratamientos de acción rápida son: por ejemplo, edema pulmonar, reflujo gastroesofágico, insomnio y nefrolitiasis.

Las formulaciones disponibles actualmente de administración oral, rectal o sublingual tienen tiempos de inicio relativamente largos o características de absorción irregulares que no son muy adecuadas para el control de trastornos agudos.

Los estados de dolor operatorio/postoperatorio o traumático/postraumático así como el dolor debido a enfermedades graves (por ejemplo. infarto del miocardio, nefrolitiasis, etc.) se tratan con analgésicos opioides que son administrados parenteralmente (por vía intravenosa o intramuscular) para obtener un inicio rápido de analgesia. En tales casos, las alternativas orales de inicio rápido son de considerable interés terapéutico. También para el tratamiento de otros trastornos agudos, es de interés proporcionar compuestos terapéuticos de acción rápida que puedan administrarse de forma oral en lugar de parenteral o rectalmente.

Sin embargo, muchos principios farmacéuticamente activos que sería ventajosa su administración por vía oral, no son apropiados para ser ingeridos. Pueden ser inactivados, por ejemplo, por los líquidos gastrointestinales, tienen una acción lenta por su baja solubilidad en medio acuoso o son altamente susceptibles al metabolismo por enzimas gastrointestinales y tienen propiedades de absorción pobres como se ejemplifica para las hormonas de péptidos. Es por lo tanto preferible disponer que el componente activo sea tomado a través de las membranas mucosas de la cavidad oral. Aquí, se prefiere para la administración la vía sublingual. En esta administración, una unidad de dosis de la composición farmacéutica se coloca bajo la lengua, y el componente activo es absorbido a través de las membranas mucosas circundante. Sin embargo, con esta manera de administración, se conoce el riesgo de que el paciente trague el medicamento con la saliva.

Para el tratamiento del dolor agudo puede usarse fentanil, N- (1-fenetil-4-piperidil) -propioanilida o una de sus sales aceptables farmacéuticamente. Este compuesto es un agonista opioide y comparte muchos de los efectos farmacodinámicos de opiatos como la morfina y meperidina. Sin embargo, comparado con estos opiatos, el fentanil presenta poca actividad hipnótica, rara vez produce liberación de histamina y la depresión respiratoria es de vida más corta. El Fentanil está comercialmente disponible para uso intravenoso, intrabucal (pastilla transmucosal) y administración transdérmica.

Después de la administración parenteral de fentanil, la acción analgésica es más expedita y menos prolongada que la morfina y la meperidina. El principio de analgesia es rápido después de la administración intravenosa. El pico de 55 analgesia se obtiene a los pocos minutos. Tras la administración transbucal mediante una pastilla, el consumo de la pastilla se completa generalmente a los 30 minutos y el pico de concentraciones en plasma aparece después de 20 minutos, como describen Farrar y colaboradores, J. Natl. Cáncer. Inst., 1998, 90 (8) , p. 611-616. La analgesia aparece de 5 a 15 minutos y los picos aproximadamente de 20-50 minutos. Aunque esto es una mejora frente a la administración oral para absorción gastrointestinal, un inicio más rápido de la analgesia sería de un beneficio considerable al paciente. Además, el paciente traga cantidades considerable de fentanil administrado en pastilla. Esto no es deseable y da como resultado en una administración de cantidades excesivas del fármaco, lo que puede aumentar los efectos secundarios.

Objetivos de la invención 65 Es un objetivo de la invención proporcionar el tratamiento de trastornos agudos mediante administración por vía oral de por lo menos un principio farmacéuticamente activo en una forma que aumente los niveles en plasma eficaces farmacológicamente de dicho principio o principios poco tiempo después de la administración.

Es otro de los objetivos de la invención proporcionar una composición farmacológicamente apropiado para este 5 propósito.

Un objetivo adicional de la invención es proporcionar un método para hacer tal composición.

Es un objetivo adicional proporcionar un método de fabricación de un medicamento para la administración sublingual que contiene una dosis efectiva fisiológicamente de al menos un compuesto activo útil en el tratamiento de trastornos agudos.

Descripción del dibujo La figura única del dibujo muestra el resultado de una prueba de biodisponibilidad del principio activo en una composición de acuerdo con la invención. Es un diagrama de la concentración en plasma del principio frente el tiempo después de la administración.

Sumario de la invención De acuerdo con la invención se proporciona una composición farmacéutica bioadhesiva o mucoadhesiva para el tratamiento de trastornos agudos mediante administración sublingual que comprende una mezcla ordenada de micropartículas prácticamente exentas de agua y al menos de un principio farmacéuticamente activo adherido a las superficies de partículas portadoras, siendo dichas partículas considerablemente mayores que las micropartículas y

siendo esencialmente solubles en agua, y un principio promotor de bioadhesión o mucoadhesión presente en las superficies de dichas partículas portadoras. El tratamiento peroral de trastornos agudos comprende la administración sublingual de una mezcla ordenada que contiene una cantidad efectiva farmacológica de al menos un principio activo farmacéuticamente. Dicho principio o principios son administrados de forma sublingual en combinación con un compuesto promotor de bioadhesión y mucoadhesión.

Además, de acuerdo con la invención, también se proporciona una composición farmacéutica de dosis simple para administración sublingual, que comprende una cantidad efectiva farmacológica de al menos un principio activo farmacéuticamente. Dicha composición también contiene un compuesto promotor de bioadhesión y mucoadhesión. Esta composición reduce la absorción errática del fármaco por vía de la ingesta de saliva y permite la administración de pequeñas cantidades de dicho principio o principios. Por tanto, reduce considerablemente el riesgo de los efectos secundarios en el paciente así como la variación entre los pacientes de la respuesta terapéutica. Por esta razón el riesgo de la acumulación del medicamento se reduce, lo que hace a la preparación farmacéutica mucho más adecuada para dosis repetidas en pacientes que sufren trastornos agudos.

La cantidad de principio activo o principios contenidos en la composición farmacéutica de la invención son obviamente dependientes de varios factores, que están siendo evaluados por los médicos. Entre los factores pueden ser mencionados el principio específico usado y el tipo de trastorno a ser tratado, el estado médico del paciente y otros.

Cuando el fentanil se usa para el tratamiento de dolores agudos o irrupción del dolor, la composición de la invención 45 debe contener del 0, 05 hasta el 20 por ciento en peso de fentanil o una de sus sales aceptables farmacéuticamente. Preferentemente, la composición contiene del 0, 05 al 5 por ciento en peso de fentanil, y particularmente del 0, 1 al 1 por ciento en peso. Los contenidos también pueden expresarse como la cantidad de fentanil en una unidad de dosis de la composición, como una pastilla. En este caso,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica bioadhesiva y/o mucoadhesiva para el tratamiento de trastornos agudos mediante administración sublingual, que comprende una mezcla ordenada de micropartículas prácticamente exenta de agua de al menos un principio farmacéuticamente activo adherido a las superficies de partículas portadoras, siendo dichas partículas sustancialmente mayores que dichas micropartículas y siendo solubles en agua, y un agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión presente en las superficies de dichas partículas portadoras.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las micropartículas de dicho principio o principios activos tienen un diámetro medio basado en el peso menor de 10 ?m.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el diámetro medio por tamiz de las partículas portadoras es menor de 750 ?m.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el diámetro es de 100 a 600 ?m.

5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde las partículas portadoras constan de un material frágil que se fragmenta fácilmente cuando se comprime.

6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde las partículas portadoras contienen del 0, 1 al 25 por ciento en peso de un agente promotor de biomucoadhesión sobre la base de la composición total.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde las partículas portadoras contienen del 1 al 13 por 25 ciento en peso.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde el agente promotor de bio/mucoadhesión se selecciona de entre un grupo que consta de polímeros acrílicos, derivados de celulosa, polímeros naturales que tienen propiedades bio/mucoadhesivas y mezclas de los mismos.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el agente promotor de bio/mucoadhesión se selecciona de entre un grupo que consta de derivados de celulosa y comprende hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, carboximetil-celulosa de sodio, metil-celulosa, hidroxietil-celulosa de etilo, carboximetil-celulosa y goma de celulosa modificada, caramelosa reticulada, almidón modificado, polímeros acrílicos

que comprenden carbomer y sus derivados; óxido de polietileno; quitosana; gelatina, alginato de sodio, pectina; escleroglucano; goma de xantano; goma de guaracaro; poli-co- (éter metilvinílico/anhídrido maleico) ; y mezclas de los mismos.

10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que además consta de un agente tensioactivo aceptable farmacéuticamente en forma finamente dispersada e íntimamente mezclada con el principio o los principios activos.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el agente tensioactivo está presente en una

cantidad del 0, 5 al 5 por ciento de la composición. 45

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la cantidad es del 0, 5 al 3 por ciento en peso.

13. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 12, en donde el agente tensioactivo se selecciona de entre un grupo que consta de lauril-sulfato de sodio, polisorbatos, sales de ácido biliar y mezclas de los mismos.

14. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde las partículas portadoras comprenden un carbohidrato soluble en agua y farmacéuticamente aceptable y una sal inorgánica.

15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 14, en donde las partículas portadoras constan de al menos 55 uno de los materiales manitol, lactosa, fosfato de calcio y azúcar.

16. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde las partículas portadoras contienen al menos un agente desintegrador farmacéutico que promueve la dispersión de las micropartículas del principio o los principios activos sobre la mucosa sublingual.

17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el agente desintegrador se selecciona de entre un grupo que consiste en polivinilpirrolidona reticulada, almidón carboximetilo, almidón natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa y mezclas de los mismos.

18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, en donde el agente desintegrador está presente en una cantidad del 1 al 10 por ciento en peso de la composición.

19. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para su uso en el tratamiento de trastornos agudos mediante administración sublingual.

20. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el principio activo es morfina, alfentanil, sufentanil, buprenorfina, pizotifeno, sumatriptano, indometacina, sulindaco, diclofenaco, cetorolaco, piroxicam, tenoxicam, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, butazolidina, fenilbutazona, ciclizina, cetirizina, terfenadina, acrivastina o fexofenadina.

21. Una composición de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el principio activo es alfentanil o sufentanil.

22. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el principio activo es furosemida, un péptido natriurético atrial o un péptido natriurético cerebral.

23. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el principio activo es un inhibidor de la agregación de plaquetas, estreptoquinasa, heparina o uroquinasa.

24. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el principio activo es un inhibidor de renina. 20

25. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el principio activo es insulina.

26. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el principio activo es un 25 inhibidor de ATPasa H+, K+.

27. La composición de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el principio activo es omeprazol, pantoprazol, perprazol, lansoprazol, isotiocianato de alilo, trifluoroperazida, bromuro de nolinio o fenoctimina.