2-aminobenzoimidazol-5-carboxamidas como agentes anti-inflamatorios.

Compuestos de fórmula general I**Fórmula**

uno de X e Y representa -N(R6)-;

y

el otro representa -N≥;

uno de Z1, Z2 y Z3 representa, de forma independiente, -C(R7)≥ o -N≥; y los otros dos de Z1, Z2 y Z3 representan - C(R7)≥;

Q2, Q3 y Q4 representan, de forma respectiva, -C(R2)≥, -C(R3)≥ y -C(R4)≥; o uno o dos cualesquiera de Q2, Q3 o Q4 pueden representar, de forma alternativa e independiente, -N≥;

R1 representa halo, OH, -CN; alquilo C1-3, alquinilo C2-6, O-alquilo C1-3, estos últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, ≥O, OH, -OCH3, - OCF3;

R2, R3 y R4 representan, de forma independiente, hidrógeno, halo, -CN; alquilo C1-3, O-alquilo C1-3, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, ≥O, OH, -OCH3, -OCF3;

Ra, Rb representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-3, o ambos junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquileno C3-7, o un anillo heterocicloalquileno de 4 - 6 miembros; Rc representa hidrógeno o alquilo C1-3;

W representa -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O- o -C(O)NRd-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NRc20 por medio de un átomo de carbono o de azufre;

Rd representa hidrógeno o alquilo C1-3;

M representa alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, ambos de dichos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre flúor, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -O-alquilo C1-3, -Salquilo C1-3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C0- 2, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquilo C0-2 (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, ≥O, - NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3); o

arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, grupos que son, todos ellos, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -Oalquilo C1-3, -S-alquilo C1-3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, ≥O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3)];

R5 representa hidrógeno; o alquilo C1-3;

R6 representa hidrógeno; alquilo C1-5, alquinilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquilo C0-2 o cicloalquilo C3-7-alquilo C0-2 (estos últimos cuatro grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, ≥O, alquilo C1-3, -OH, -O-alquilo C1-3, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2); cada R7 representa, de forma independiente, hidrógeno, halo, -CN, alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-5-O-, cicloalquilo C3-7-alquilo C0-2-O-, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquilo C0-2-O-, (en estos últimos seis grupos los fragmentos alquilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, ≥O, OH, -O-alquilo C1-3, -NH2, -NHalquilo C1-3, N(alquilo C1-3)2 o con uno o más grupos alquilo C1-3, que pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor); o

arilo o heteroarilo, estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3 (en estos últimos dos grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor);

L representa -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2N(R8)-, - N(R8)S(O)2-, - N(R8)C(O)N(R8)-, -OC(O)N(R8)- o - N(R8)C(O)O-;

A representa hidrógeno, alquilo C1-8, alquinilo C3-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-3-, cicloalquilo C3-8-alquilo C0-3- , heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquilo C0-3-, heteroaril-alquilo C1-3-, grupos en los que los fragmentos alquil-, alquinil-, cicloalquil- y heterocicloalquil- son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9a y los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9b; o

A-L- juntos representan uno de los siguientes grupos

en los que

V representa un enlace, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, en el que en cada uno de estos últimos grupos alquileno una unidad metileno [-(CH2)-] puede estar opcionalmente reemplazada por un átomo de oxígeno, un grupo -NH- o- N(alquilo C1-3)- y cada unidad metileno puede estar sustituida, de forma opcional e independiente, con uno o dos de los siguientes grupos: flúor, -CN, ≥O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, -O-alquilo C1-3); cada R8 representa, de forma independiente, hidrógeno, o alquilo C1-3;

cada R9a representa, de forma independiente, flúor, -OH, -CN, ≥O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -Oalquilo C1-6, alquilo C1-6, (en estos últimos cuatro grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, ≥O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, -Oalquilo C1-3) o arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)];

cada R9b representa, de forma independiente, halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -O-alquilo C1-3, -S-alquilo C1-3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, ≥O, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, -OH, O-alquilo C1-3);

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.

2-am¡nobenzo¡m¡dazol-5-carboxamidas como agentes anti-inflamatorios Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores de la prostaglandina microsomal E2 sintasa-1 (mPGES-1), a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos para el tratamiento y / o la prevención de enfermedades inflamatorias y afecciones asociadas.

Antecedentes de la invención

Existen muchas enfermedades / trastornos agudos y crónicos que son inflamatorios por naturaleza incluyendo, pero sin limitación, enfermedades reumatoides, por ejemplo artritis reumatoide, artrosis, enfermedades del sistema visceral, por ejemplo enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades autoinmumtarias, por ejemplo lupus eritematoso, enfermedades pulmonares como el asma y la EPOC. El tratamiento actual con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) e inhibidores de la clcloxlgenasa (COX)-2 es eficaz, pero exhibe una prevalencia de efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares. Existe una gran necesidad de nuevas opciones de tratamiento que muestren una eficacia equivalente con un perfil de efectos secundarios mejorado.

Los AINE y los inhibidores de COX-2 reducen la inflamación y el dolor a través de la inhibición de una o ambas isoformas de las enzimas COX. La enzima cicloxigenasa (COX) existe en dos formas, una que se expresa constitutivamente en muchas células y tejidos (COX-1), y otra que en la mayoría de las células y tejidos se induce por estímulos proinflamatorios, tales como atocinas, durante una respuesta inflamatoria (COX-2). Las COX metabolizan el ácido araquidónico en el intermediario inestable prostaglandina H2 (PGH2). La PGH2 se metaboliza adicionalmente para dar otras prostaglandinas que incluyen PGE2, PGF2a, PGD2, prostaciclina y tromboxano A2. Se sabe que estos metabolitos del ácido araquidónico tienen una marcada actividad fisiológica y fisiopatológica, que incluye efectos proinflamatorios. Se conoce que la PGE2 en particular es un fuerte mediador proinflamatorio y también se sabe que induce fiebre, inflamación y dolor. Por consiguiente, se han desarrollado numerosos fármacos con la intención de inhibir la formación de PGE2, incluyendo AINE (fármacos antiinflamatorios no esteroideos) y coxibs (inhibidores selectivos de la COX-2). Estos fármacos actúan predominantemente por inhibición de COX-1 y / o COX-2, reduciendo de ese modo la formación de PGE2.

Sin embargo, la inhibición de las COX tiene el inconveniente de que da como resultado la reducción de la formación de todos los metabolitos situados más abajo de la PGH2, de los que se sabe que algunos tienen propiedades beneficiosas. En vista de esto, se sabe o se sospecha que los fármacos que actúan por medio de la inhibición de COX producen efectos biológicos adversos.

Por ejemplo, la inhibición no selectiva de COX por AINE puede producir efectos secundarios gastrointestinales y afectar la función de las plaquetas y la función renal. Incluso se cree que la inhibición selectiva de COX-2 por coxibs, a pesar de que reduce tales efectos secundarios gastrointestinales, da lugar a problemas cardiovasculares.

Un tratamiento alternativo de enfermedades inflamatorias que no da lugar a los efectos secundarios que se han mencionado en lo que antecede sería por lo tanto un beneficio real en clínica. En particular, sería de esperar que un fármaco que inhibiese preferentemente de manera selectiva la transformación de PGH2 en el mediador proinflamatorio PGE2 redujera la respuesta inflamatoria en ausencia de una reducción correspondiente de la formación de otros metabolitos de ácido araquidónico beneficiosos. Se espera que esta inhibición alivie correspondientemente los efectos secundarios no deseables que se han mencionado en lo que antecede.

La PGH2 puede ser transformada en PGE2 por prostaglandina E sintasas (PGES). Se han descrito dos prostaglandina E sintasas mícrosómicas (mPGES-1 y mPGES-2), y una prostaglandina E sintasa citosólica (cPGES).

Los leucotrienos (LT) se forman a partir de ácido araquidónico por medio de un grupo de enzimas distintas de las de la ruta de COX/PGES. Se sabe que el leucotrieno B4 es un potente mediador proinflamatorio, mientras que los leucotrienos C4, D4 y E4 que contienen cisteínilo (CysLT) son principalmente broncoconstrictores muy potentes y, por lo tanto, se han implicado en la biopatología del asma. Las actividades biológicas de CysLTs están mediadas a través de dos receptores designados CysLTi y CysLT2. Como una alternativa a los esteroides, se han desarrollado antagonistas del receptor de leucotrienos (LTRas) en el tratamiento de asma. Estos fármacos se pueden administrar por vía oral, pero no controlan la inflamación de forma satisfactoria. Las LTRas que se usan en la actualidad son altamente selectivas para CysLT-i. Puede proponerse la hipótesis de que podría conseguirse un mejor control del asma, y posiblemente también de la EPOC, si se pudiera reducir la actividad de los dos receptores de CysLT. Esto se puede lograr desarrollando LTRas no selectivas, pero también mediante la inhibicióin de la actividad de proteínas, por ejemplo, enzimas, implicadas en la síntesis de la CysLTs. De entre estas proteínas, se pueden mencionar la 5- lipoxigenasa, la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) y la leucotrieno C4 sintasa. Un inhibidor de FLAP también reduciría la formación de la LTB4 proinflamatoria.

La mPGES-1, la FLAP y la leucotrieno C4 sintasa pertenecen a las proteínas asociadas a la membrana en la familia del metabolismo de los elcosanoides y el glutatión (MAPEG). Otros miembros de esta familia incluyen las glutatión S-transferasas microsomales (MGST1, MGST2 y MGST3). Como revisión, véase P. J. Jacobsson y col., en Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S2 (2). Es bien sabido que los compuestos preparados como antagonistas de uno de los miembros de la familia MAPEG pueden también exhibir actividad inhibidora hacia otros miembros de la familia, véase J. H Hutchinson y col. en J. Med. Chem. 38, 4538 (1995) y D. Claveau y col. en J. Immunol. 17, 4738 (23). El documento anterior describe también que tales compuestos pueden exhibir también una notable reactividad cruzada con las proteínas de la cascada del ácido araquidónico que no pertenecen a la familia MAPEG, por ejemplo la 5- lipoxigenasa.

Por lo tanto, es probable que los agentes que sean capaces de inhibir la acción de la mPGES-1, y por tanto de reducir la formación del metabolito específico del ácido araquidónico PGE2, sean beneficiosos en el tratamiento de la inflamación. Por otra parte, es probable que los agentes que son capaces de inhibir la acción de las proteínas implicadas en la síntesis de los leucotrienos también sean beneficiosos en el tratamiento de asma y EPOC.

También se sabe que además de su efecto antiinflamatorio, los inhibidores de la mPGES-1 también tienen utilidad potencial en el tratamiento o prevención de una neoplasia, por ejemplo tal como se describe en la solicitud de patente internacional WO 27/124589. La razón de esto puede ser el hecho de que se cree que la producción de PGE2 promueve la formación, crecimiento y / o metástasis de neoplasias. Debido a que la mPGES-1 con frecuencia se expresa con la COX-2 en neoplasias benignas y cancerosas, la inhibición de la mPGES-1 (en lugar de la COX-2) puede dar lugar a la reducción de PGE2 y por lo tanto los inhibidores de mPGES-1 pueden ser útiles para el tratamiento de neoplasias benignas o malignas.

La enumeración o el análisis de un documento aparentemente publicado con anterioridad en el presente documento descriptiva no se debe tomar necesariamente como una confirmación de que el documento sea parte del estado de la técnica o de que sea de conocimiento común general.

Descripción detallada de la invención

En una primera realización, en la fórmula general I,

M

uno de X e Y

representa -N(R6)-; y

el otro

representa -N=;

uno de Z1, Z2yZ3 Q2, Q3 y Q4 R1

R2, R3 y R4 Ra, Rb

representa, de forma independiente, -C(R7)= o -N=; y los otros dos de Z1, Z2 y Z3 representan -

C(R>;

representan, de forma respectiva, -C(R2)=, -C(R3)= y -C(R4)=; o uno o dos cualesquiera de Q2, Q3 o Q4 pueden representar, de forma alternativa e independiente, -N=;

representa halo, OH, -CN; alquilo C1.3, alquinilo C2-6, O-alquilo C1-3, estos últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =, OH, -OCH3, -OCF3;

representan, de forma independiente, hidrógeno, halo, -CN; alquilo C1-3, O-alquilo C1-3, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general I

uno de X e Y representa -N(R )-; y el otro representa -N=;

uno de Z , Z2 y Z3 representa, de forma Independiente, -C(R7)= o -N=; y los otros dos de Z1, Z2 y Z3 representan -

C(r7)=;

Q , Q3 y Q4 representan, de forma respectiva, -C(R2)=, -C(R3)= y -C(R4)=; o uno o dos cualesquiera de Q2, Q3 o Q4 pueden representar, de forma alternativa e Independiente, -N=;

R1 representa halo, OH, -CN; alquilo C1.3, alquinilo C2-e, O-alquilo C1.3, estos últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =, OH, -OCH3, -

OCFs,

R2, R3 y R4 representan, de forma independiente, hidrógeno, halo, -CN; alquilo C1.3, O-alquilo C1.3, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =,

OH, -OCH3, -OCF3;

Ra, Rb representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1.3, o ambos junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquileno C3-7, o un anillo heterocicloalquileno de 4 - 6 miembros;

R° representa hidrógeno o alquilo C1-3;

W representa -C(O)-, -S(O)-, -S()2-, -C()- o -C()NRd-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NRC- por medio de un átomo de carbono o de azufre;

Rd representa hidrógeno o alquilo C1.3;

M representa alquilo C1.7, cicloalquilo C3-7, ambos de dichos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre flúor, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1.3), N(alquilo Ci-3)2, -O-alquilo C1.3, -S- alquilo C1.3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1.3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7-alquilo Co- 2, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquilo C-2 (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =, - NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo Ci.3)2, -OH, -O-alquilo C1.3); o

arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, grupos que son, todos ellos, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1.3), -N(alquilo Ci_3)2, -O- alquilo C1-3, -S-alquilo C1.3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1.3, -O-alquilo C1.3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1.7, alquinilo C2.7, cicloalquilo C3.7, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo Ci_3)2, -OH, -O-alquilo C1-3)];

R5 representa hidrógeno; o alquilo C1-3;

R6 representa hidrógeno; alquilo C1.5, alquinilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquilo C-2 o cicloalquilo C3-7-alquilo C-2 (estos últimos cuatro grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =, alquilo C1.3, -OH, -O-alquilo C1-3, -NH2, -NH(alquilo C1.3), N(alquilo 1.3)2); cada R7 representa, de forma independiente, hidrógeno, halo, -CN, alquilo C1.7, alquinilo C2.7, cicloalquilo C3.7, alquilo C1.5-O-, cicloalquilo C3-7-alquilo C-2-O-, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquilo C-2-O-, (en estos últimos seis grupos los fragmentos alquilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =, OH, -O-alquilo C1.3, -NH2, -NH- alquilo C1.3, N(alquilo Ci_3)2 o con uno o más grupos alquilo C1.3, que pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor); o

arilo o heteroarilo, estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo Ci_3, -O-alquilo Ci_3 (en estos últimos dos grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor);

L representa -C()N(R8)-, -N(R8)C()-, -S()2N(R8)-, - N(R8)S()2-, - N(R8)C()N(R8)-, -C()N(R8)- o - N(R8)C()-;

A representa hidrógeno, alquilo Ci_8, alqulnllo C3-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1.3-, clcloalquilo C3_s-alquilo C-3- , heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquilo C-3-, heteroarll-alquilo C1.3-, grupos en los que los fragmentos alquil-, alquinil-, cicloalquil- y heterocicloalquil- son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9a y los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9b;

en los que

V representa un enlace, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, en el que en cada uno de estos últimos grupos alquileno una unidad metileno [-(CH2)-] puede estar opcionalmente reemplazada por un átomo de oxígeno, un grupo -NH- - N(alquilo C1.3)- y cada unidad metileno puede estar sustituida, de forma opcional e independiente, con uno o dos de los siguientes grupos: flúor, -CN, =, -NH2, -NH(alquilo C1.3), N(alquilo Ci.3)2, -OH, -O-alquilo C1.3); cada R8 representa, de forma independiente, hidrógeno, o alquilo C1.3;

cada R9a representa, de forma independiente, flúor, -OH, -CN, =, -NH2, -NH(alquilo C1.3), -N(alquilo Ci_3)2, -O- alquilo C1-6, alquilo C1.6, (en estos últimos cuatro grupos los fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alquilo Ci_3)2, -OH, -O- alquilo C1.3) o arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1.3, O-alquilo C1-3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)];

cada R9b representa, de forma independiente, halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1.3), -N(alquilo 1-3)2, -O-alquilo C1-3, -S-alquilo.3, arilo, heteroarilo [estos últimos dos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1-3, O-alquilo O.3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1.7, alquinilo C2.7, cicloalquilo C3.7, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros (estos últimos grupos alquilo, alquinilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =, -NH2, -NH(alquilo C1-3), N(alqullo Ci.3)2, -OH, O-alquilo C1.3);

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, a saber compuestos de fórmula la

en la que A, L, M, Q2, Q3, Q4, R1, R6, Ra, Rb, R°, W, Z1, Z2, Z3 tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1,

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, a saber compuestos de fórmula Ib

w

\

M

en la que A, L, M, Q2, Q3, Q4, R1, R6, R7, Ra, Rb, R°, W tienen el mismo significado definido en la reivindicación

1,

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos 1 orgánicos o inorgánicos.

4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, a saber compuestos de fórmula le

en la que A, L, M, R1, R2, R3, R4, R6, Ra, Rb, Rc, W, Z1, Z2, Z3 tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1,

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos

orgánicos o inorgánicos.

5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, a saber compuestos de fórmula Id

en la que A, L, M, R1, R2, R3, R4, R6, R7, Ra, Rb, Rc, W tienen el mismo significado que se ha definido en la reivindicación 1,

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.

6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que

W representa -C(O)-, -S()2-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NRC- por medio de un átomo de carbono o de azufre;

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.

7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que

M representa alquilo Ci_7, cicloalquilo C3.7, ambos de dichos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre: flúor, -OH, -CN, -NH2, -O-alquilo C1.3, -S-alquilo Ci_3, arilo [este último grupo arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, OH, -CN, alquilo C1.3, O- alquilo C1.3 (estos últimos dos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)], alquilo C1.7, cicloalquilo C3-7-alquilo C-2 (estos últimos grupos alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, =, -NH2, -NH(alquilo C1.3), -N(alquilo Ci_3)2, - OH, -O-alquilo Ci_3); o

arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, grupos que son, todos ellos, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, -CN,

-O-alquilo C1.3, alquilo Cw, cicloalquilo C3.7, (estos últimos grupos alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -CN, -O-alquilo C1.3);

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.

8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que

R6 representa hidrógeno; alquilo C1.5, cicloalquilo C3_5-alquilo C-1, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -OCH3, -NH(alquilo C1.3), N(alquilo Ci_3)2;

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.

9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que

R2, R3 y R4 representan, de forma independiente, hidrógeno, flúor, cloro- o -CH3 opcionalmente sustituido con

uno o más átomos de flúor;

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.

1. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que

L representa -C()NH- o -S()2NH-, grupos que están unidos a la estructura heteroaromática condensada de 9 miembros por medio del átomo de carbono o de azufre, de forma respectiva;

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.

11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que

cada R7 representa hidrógeno, halo, alquilo C1.5-O-, cicloalquilo C3.5-alquilo C-2-O-, heterocicloalquilo de 4 - 5 miembros-alquilo C-2-O- (en estos últimos tres grupos los fragmentos alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -O-alquilo C1.3 o con uno o más grupos alquilo C1.3, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor);

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.

12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que A representa hidrógeno, alquilo C1.6, alquinilo C3.6, fenilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros,

cicloalquilo C3.6-alquilo C-2-, heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros-alquilo C-2, fenil-alquilo C1.3-, heteroarilo de 5 - 6 miembros-alquilo C1.3, grupos en los que los fragmentos alquil-, alquinil-, cicloalquil- y heterocicloalquil- son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre R9a y los fragmentos fenilo, tienilo

y piridilo son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre R9b;

cada R9a representa, de forma independiente, flúor, fenilo, alquilo C1.2, -O-alquilo C1-4, estos últimos dos grupos

son opcionalmente sustituidos con de uno a tres átomos de flúor;

cada R9b representa, de forma independiente, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-2, -O-alquilo C1.2, estos últimos dos 5 grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más flúor;

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.

13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que

M representa alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros, grupos que son, todos ellos, 1 opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre flúor, -OH, -CN, -NH2, fenilo, -CF3,

alquilo C1.2, cicloalquilo C3-5-alquilo C-1;

o fenilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados, de forma independiente, de entre flúor, cloro, metilo, -CF3, -OCH3;

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos 15 orgánicos o inorgánicos.

14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, a saber compuestos de fórmula le

R4

en la que

A representa hidrógeno, alquilo C1.6, fenilpropargilo, fenilo, cicloalquilo C3-6-alqu¡lo C-2-, tetrahidrofuranoil-alquilo 2 C-2, pirrolidin¡I-alquilo C-2, piperidin-alquilo C-2, piridil-alquilo C1.2-, grupos en los que los fragmentos alquil-,

alquinil-, cicloalquil- y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9a y los fragmentos fenilo y piridilo son opcionalmente sustituidos con uno o más

sustituyentes seleccionados de entre R ,

cada R9a representa, de forma independiente, flúor, alquilo C1.2, -O-alquilo C1.4, en estos últimos dos grupos los 25 fragmentos alquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor;

cada R9b representa, de forma independiente, flúor, cloro, bromo,

L representa -C()NH- o -S()2NH-, grupos que están unidos a la estructura heteroaromática condensada de 9 miembros por medio del átomo de carbono o de azufre, de forma respectiva;

W representa -C(O)-, -S()2-;

M representa alquilo, cicloalquilo C3.6, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más

grupos seleccionados de entre flúor, -OH, -CN, -NH2, fenilo, CF3, alquilo C1.2, ciclopropil-metilo; o representa oxetanilo o tetrahidrofuranoílo, ambos de dichos grupos son opcionalmente sustituidos con un grupo CH3-;

o fenilo, tienilo ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados, 35 de forma independiente, de entre flúor o cloro,

R1 representa flúor, cloro, bromo, CH3, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3;

R4 representa hidrógeno o flúor;

R6 representa hidrógeno, alquilo C1.3, cicloalquilo C3-s-alquilo C-1, estos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, -OCH3, -NH(alquilo Ci-3), N(alquilo Ci.3)2;

R7'22 representa hidrógeno, halo, -O-alquilo C1-5, en este último grupo el alquilo esopcionalmente sustituido con

uno o más átomos de flúor;

R7 Z1 y R7'23 representan, de forma independiente, hidrógeno o flúor;

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.

15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, a saber

Ejemplo

Estructura

(continuación)

Estructura

(continuación)

Estructura

(continuación)

Estructura

(continuación)

Estructura

51

52

53

54

56

57

(continuación)

Estructura

58

59

61

62

63

64

(continuación)

Estructura

66

67

68

69

7

71

(continuación)

Estructura

73

74

75

76

77

78

(continuación)

Estructura

8

81

82

83

84

85

(continuación)

Estructura

86

87

88

89

9

91

92

(continuación)

Estructura

(continuación)

Ejemplo Estructura

las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.

16. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como productos 5 farmacéuticos.

17. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en la prevención y / o el tratamiento de enfermedades inflamatorias y afecciones asociadas.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la afección a tratar y / o prevenir es dolor.