Preparación de liberación sostenida para terapia de regeneración tisular.

Microesfera de accion prolongada de dos a cuatro semanas, que comprende acido ({5-[2-({[(1E)- fenil(piridin-3-il)metilen]amino}oxi)etil)-7,

8-dihidronaftalen-1-11}oxi)acetico o su sal como farmaco y un copolimero de acido lactico/acido glicolico, en la que

(i) una cantidad de copolimero de acid° lactico/acido glicolico en partes en peso del farmaco es de desde 3 hasta 10 partes en peso,

(ii) la microesfera tiene un tamer) de particula promedio de desde 20 hasta 50 μm, y

(iii) el copolimero de acido lactico/acido glicolico tiene un peso molecular promedio en peso de desde 10.000 hasta 50.000 y una razon de composición de acido lactico/acido glicólico de desde 75/25 hasta 50/50,

y que satisface al menos una de las siguientes condiciones (1) a (2):

(1) una razon restante del farmaco tras una hora en una prueba de liberación es de al menos el 90%;

(2) una raz6n restante del farmaco tras un dia en una prueba de liberación es de al menos el 82%.

Preparación de liberación sostenida para terapia de regeneración tisular

Campo técnico

La presente invención se refiere a microesf~~ras que comprenden ácido ({5-[2-{{ (1 E) -fenil (piridin-3iI) metilen]amino}oxQetiij-7, 8-dihidronaftalen-1-il}oxi) acético '1 un copol lmero de copolímero de ácido láctico/ácido glioolico.

Antecedentes de la técnica Hasta ahora se ha investigado el desarrollo de inyecciones de liberación lenta, a largo plazo, que pueden liberar de manera conlinua un fármaco con el objetivo de minimizar el numero de veces que se administra un medicamento y por tanto mejorar el cumplimiento con el fármaco. En particular, se han realizado numerosos estudios sobre métodos de liberaciÓn controlada que implican el uso de micrc, esferas de fármacos (algunas veces abreviadas como "ME") que usan un poUmero que tiene una escasa solubilideld en agua. Se emplea un polimero biodegradable como este pollmero de modo que, tras la liberación del fármaco, la base no queda en el sitio de administración. En particular, se usan polimeros de poli (ácido láctico) (algunas veces abreviados como "PLA") o copollmeros de ácido láctico/ácido glicólico (algunas veces abreviados como ' PLGAj, que tienen un registro establecido de uso, por ejemplo, en hilos para suturas quirúrgicas y pernos para anclajes óseos. Estos polímeros se emplean en inyecciones del derivado de LH-RH Leuplin (nombre comercial) , que se venden comercialmente como inyecciones de liberación lenta, y en el derivado de somatostatina de aedón prolongada Sandostatin (nombre comercial) LAR.

Los fármacos comúnmente encapsulados dentro de rnicroesferas incluyen péptidoS, protelnas y ácidos nudeicos, tales como péptidos fisiológicamente activos, diversos tipos de hormonas, factores de crecimiento, anticuerpos, genes y diversos factores de crecimiento/diferenciación celular. En la fabricación de microesferas, en general se sabe que cuando el fármaco que va a encapsularse tiene un peso molecular superior, puede fabricarse más fácilmente microesferes que tienen una ráfaga inicial baja y cuya liberación se controla fácilmente.

En cambio, por varios motivos, induyendo la gran ráfaga inicial, la difICUltad de liberación controlada y el bajo contenido de fármaco (razón de encapsulaclón) , se ha encontrado una gran djficultad en los esfuerzos por preparar microesferas que contienen fármacos de bajo peso molecular; Hevar a cabo la liberaciÓfl estable de tales fármacos in vivo '1 controlar la tasa de liberación ha demostrado Sl!r extremadamente dificil. Como resultado, aunque hay casos en los que se han encapsulado compuestos de bajo peso molecular (véase el documento de patente 1) , ninguno está comercialmente disponible como preparaciones f~mnacéuticas.

Mientras lanto, el compuesto ácido ({5-[2- ({[ (1 E) -fenjl (piridin-3-il) metilenlamino}oxi) eti~-7, 8-dihidronaflalen-1 il}oxi) acélico (abreviado a continuación como "el presente fármaco") es un compuesto de bajo peso molecular que tiene un esqueleto quimicamente estable distinto de prostaglandina (PG) , una acción agonista de receptores de PGI2 (IP) Y una actividad de inhibición de tromboxano (TX) Aa. sintelasa. El presente fármaco, debido a que tiene una acción agonisla de PGI2, se conoce para usarse en la prevención y/o el tratamiento, por ejemplo, de trombosis, arteriosclerosis, cardiopatía isquémica, úlcera gástricas e hipertensión (documento de patente 2) .

Sin embargo, las preocupaciones cuando se administra el presente fármaco por vla oral incluyen efectos secundarios tales como dolor en la parte superior dell~bdomen y diarrea. Cuando se administra por via intravenosa, efectos secundarios tales como una acción hipotensiva asociada con vasodilatación, sofocos y cefaleas, etc. son una preocupaciOn. En particular, cuando se emplea el presente fármaco, de las enfermedades mencionadas anteriormente, para enfermedades cardiovasculares tules como arteriosclerosis y cardiopatia lsquémica, etc. desde e! punto de vista de los efectos secundarios y del sistema terapéutico, para prevenir la exposición a una alla concentración de! fármaco en el tracto digestivo y un repentino aumento de la concentraciÓn en sangre del fármaco, para minimizar la carga sobre el paciente y para maximizar los efectos del fármaco, existe un gran deseo de preparaciones que puedan mantener de manera continua la concentraciOn de fánnaco con el menor número posible de administraciones, incluyendo formas farmacéuticas de un tipo que mantenga de manera continua la concentración del fármaco en el tejido en el sitio de en'fennedad o formas farmacéuticas de lipa de mantenimiento de la concentración en sangre tales romo infusiones intravenosas po!' goteo.

Se ha investigado la administraciÓfl local de microesferas que contienen el presente fármaco como método para resolver lOS problemas anteriores, induyendo la aparición de efectos secundarios y un repentino aumento de la concentración en sangre del fármaco. Por ejemplo, el documento de patente 3 da a conocer una preparación de acción prolongada que contiene el presente fármaco y PLGA, '1 mendona que esta preparación fue eficaz cuando se administr6 localmente en un modelo de arteriosclerosis oblilerante (ASO) en rala. Sin embargo, dado que las microesferas descritas en el documento de patente 31 tenlan un bajo rontenido de fármaco, la dosis a las que se administran las propias mlcroesferas aumenta, dando lugar a un problema de acidez. Además, el periodo de liberación para el presente fármaco es corto y la tasa de liberación no es constante, como resultado de lo cual estas microesferas de la técnica anterior no han logrado mantener la concentración en sangre óptima para que su~an los efectos del fármaco a lo largo de un periodo de tiempo fijado.

Documento de patente 1: JP-9-263545 A

Documento de patente 2: JP'&-87811 A

Documento de patente 3: WO 20041032965

Descripción de la invención Problemas que resuelve la invención El objelo de la invención es proporcionar microesferas seguras, fáciles de usar, que liberen de manera continua el presente fármaco a lo [argo de un periodo de liempo prolongado, puedan incluir un alto contenido del fármaco, liberen el fármaco a una tasa fijada y, durante el periodo de liberación, mantengan el fármaco en un intervalo de concentración en sangre óptimo para que se manifiesten los efectos del fármaCo.

Medios para resolver los problemas Los inventores han realizado investigaciones con el objetivo de resolver los problemas anteriores. Como resultado, han encontrado que, en microesferas que comprenden el presente fármaco y PLGA (microesferas que también se denominan a continuación "las microesferas de la invenciónl, una combinación especIfica de características tales como el peso molecular promedio en peso del PLGA, la razón de ácido láctico/ácido gliCÓlico en el PLGA, el tamano de partlcu[a promedio de las microesferas, la razón en peso del presente fármaco y el PLGA, o similares, tiene los efectos imprevistos de conferir la capacidad de liberar de manera continua el fármaco a lo largo de un periodo prolongado de una semana o más y permitir incluir el fármaco dentro de las microesferas en un contenido superior, permitiendo por lanto fijar la dosis de microesferas dHntro de un intervalo óptimo al que no surge un problema de acidez. Además, los inventores han descubierto que las microesferas del presenle fármaco pueden suprimir una refaga inicial (es decir, el porcentaje del fármaco que queda en una prueba de liberación puede mantenerse a, o por encima de, un valor fijado) y, durante el periodo de liberación, pueden mantener la concentración en sangre del fármaco en el intervalo óptimo para que se manifiesten los efectos del fármaco.

Por consiguiente, los problemas de la invención se resuelven mediante:

Una microesfera de acción prolongada de dos a cuatro semanas, que comprende ácido ({5-[2- ({l (1E) -fenil (piridin-3iI) metilen]amino}oxi) etiI]-7, 8-dihidronaftalen-1-il}oxi) acé, tico como fármaco y un copolimero de ácido láctico/ácido glicólico, en la que

(i) una cantidad de copollmero de ácido láctico/ácido glicólico en partes en peso del fármaco es de desde 3 hasta 10 partes en peso,

(ii) la microesfera tiene un tamano de partícula promedio de desde 20 hasta SO Ilm, y (¡ji) e[ copolimero de ácido láctico/ácido glicólico tiene un peso molecular promedio en peso de desde 10.000 hasta

50.000 y una razón de composición de ácido láctico/ácido glicólico de desde 75/25 hasta SO/50, y que satisface al menos una de las siguientes condiciones (1) a (2) :

(1) una razón restante del fármaco tras una hora en una prueba de liberación es de al menos el 90%;... [Seguir leyendo]

, .

2.

3.

4.

5.

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7.

Microesfera de acción prolongada de dos a cualro semanas, que comprende ácido ({5-[2-{{[{1E) fenil (piridin-3-il) metilen]amino}oxi) etil) -7, 8-dihidronaflalen-1-il}oxi) acético o su sal como fármaco y un copollmero de ácido láctico/ácido glic6lico, en la que

(i) una cantidad de copolimero de ácido láctio::l/ácido glicólico en partes en peso del fármaco es de desde 3 hasta 10 partes en peso,

(ii) la microesfera tiene un tamaño de particula promedio de desde 20 hasta 50 ~m, y (jji) el copolimero de ácido láctico/ácido glic:ólico tiene un peso molecular promedio en peso de desde

10.000 hasta SO.OOO y una razón de composición de ácido láctico/ácido gliOOlico de desde 75125 hasta 50/SO,

y que satisface al menos una de las siguienteB condiciones (1) a (2) :

(1) una razón reslante del fármaco tras una hora en una prueba de liberación es de al menos el 90%;

(2) una razón reslante del fármaco tras un dia en una prueba de liberación es de al menos el 82%.

Microesfera según la reivindicación 1, en la que el contenido de copollmem de ácido láctico/ácido glicólico en partes en peso del fármaco es de desde 4 hasta 8 partes en peso. Microesfera según la reivindicación 1, en la que la microesfera tiene un tamaño de partlcula promedio de desde 25 hasta 35 ~m.

Microesfera según la reivindicación 1, en la Que la razón de copollmero de ácido láctico/ácido glic6lico es de 50/SO. Microesfera según la reivindicación 1, en la que la concentración en sangre del fármaco es de desde 0, 01 ng/ml hasta 150 ng/ml. Microesfera de acción prolongada de dos semanas según la reivindicación 1, en la Que

(l) una cantidad de copollmero de ácido láctico/ácido gliOOlioo en partes en peso del fármaco es de desde 4 hasta 8 partes en peso,

(ii) la microesfera tiene un tamaño de partfculEI promedio de desde 25 hasta 35 ~m, y

(iii) el copolímero de ácido láctico/ácido glicólico tiene un peso molecular promedio en peso de desde 10.000 hasta 30.000 y una razón de composición de ácido láctico/ácido gliOOlico de SO/SO, y Que satisface la siguiente condición (1) :

(1) una razón restante del fármaco tras una hc) ra en una prueba de liberación es de al menos el 90%. Microesfera de acción prolongada de cuatro sl~manas según la reivindicación 1, en la que

(i) una cantidad de copollmero de ácido láctico/ácido glic6lico en partes en peso del fármaco es de desde 4 hasta 8 partes en peso,

(li) la microesfera tiene un tamaño de partlcula promedio de desde 25 hasta 35 ~m, y

(iii) el copolímero de ácido láctico/ácido glicólico tiene un peso molecular promedio en peso de desde 30.000 hasta SO.OOO y una razón de composic.ión de ácido láctioolácido glioolioo de 50/50, y Que satisface la siguiente condición (1) :

(1) una razón restante del fármaco tras un dia en una prueba de liberación es de al menos el 82%.

Agente Que comprende la microesfera segC¡n la reivindicación 1 para su uso en la prevención y/o el

tratamiento de arteriosclerosis oblilerante (ASO) , enfermedad de Buerger, enfermedad de Raynaud, arteriosclerosis, linfedema, infarto de miocardio, angina, taquiarritmia ventricular, insuficiencia cardiaca congestiva, arteriopatla coronaria, cardiomiol) 8!ia idiopática, cardiomiopalla dilatada, fibrilación auricular, miocarditis, encefalopalia isquémica, accide.ntes cerebrovasculares, lctus, infarto cerebral, hemorragia 8.

cerebral. enfermedad de Par1tinson, enfermedad de Alzheimer, neuropatia diabética, estenosis del conduclo vertebral, demencia, enfermedad de moyamoya, lesiones de la médula espinal, esclerosis lateral amiolrófica (ELA) , aneurisma cerebral, neurnonia aguda, fibrasis pulmonar. hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obslructiva crOnica (EPOC) , síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) , s lesión pulmonar aguda (LPA) , síndrome de dificultad respiratoria aguda (SORA) , sarcoidosis, neumonla intersticial, neumonitis por hipersensibilidad, asma, osleoartritis (OA) de las vertebras o fa rodilla, artritis reumatoide (ARl, osteoporosis. fractura ósea, osteonecrosis, lesión perióslica. terapia de regeneración del esternón asociada con cirugía cardiopulmonar, hepatitis fulminante, hepatitis aguda. cirrosis, hepatitis crónica, hlgado graso, insuficiencia renal aguda, trastomo renal isquémlco, slndrome de aplastamIento, 10 insuficiencia renal crónica. enfermedad glomerular, glomerulonefritis, nefroesderosis, glomerulonefritis proliferativa, enfermedad tubulointersticial, trastornos renovasculares. enfermedad renal quistica. nefropatla tóxica, anomatras en el transporte tubular, trastornos renales en pacientes sometidos a diálisis, nefropatla, diabetes. panereatilis crónica, panereat;tis Elguda, esofagitis, gastritis, ulcera gástrica, úlcera duodenal, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, trasplante de corazÓn, IS trasplante de hlgado, trasplante de riMn, trasplante de pulmón, trasplante de páncreas, trasplante de colgajo miocutáneo, trasplante de es6fago, 1rasplante de piel, trasplante de vasos sanguíneoslfinfátlcos, trasplante de células madre hemalopoyética~s, trasplante de huesos/cartflagos , trastomos de los nervios, nefropalJa. reeslenosis tras ACTP (angioplastia coronaria transluminal percutánea) , enfermedad periodontal, heridas por extracción de dientes, heridas de la cavidad bucal. trastornos de tejido 6seo periodontal. periodontitis, úlceras de decúbno, enfermedad de alopecia. alopecia areata, úlceras cutáneas, glaucoma, sordera, sordera neurosensorial, fallo multiorgánico (FMO) , enfermedades alérgicas o enfermedad del colágeno.

9. Agente según la reivindicación 8. para su uso en la prevención y/o el tratamiento de infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, cardíomiopatia dilatadEI. miocarditis, hipertensión pulmonar, asma, insuficiencia renal

2S crónica, trasplante de corazón, trasplante dl~ vasos sanguíneosJlinfálicos o trasplante de células madre hematopoyéticas.