Procedimiento de preparación de HCl del éster etílico del ácido trans 4-amino-ciclohexil acético.

Procedimiento de preparación de HCl de acetato etílico de trans 4-amino-ciclohexilo,

caracterizado porque

a) se hidrogena ácido 4-nitrofenil acético en un disolvente prótico a una temperatura de entre 40-50°C en presencia de Pd/C con una sobrepresión de 0,1-0,6 bar, y

b) se hidrogena adicionalmente el ácido 4-aminofenil acético obtenido in situ en la etapa a) a una temperatura de entre 50-60°C con sobrepresiones de 1-4 bar y, a continuación,

c) se calienta el ácido 4-amino-ciclohexil acético obtenido en la etapa b) a reflujo durante 1-3 horas en clorhidrato de etanol y, si se desea, después de eliminar el disolvente, se añade acetonitrilo al residuo obtenido y a continuación se separa por destilación.

Procedimiento de preparaciïn de HCl del ïster etïlico del ïcido trans 4-amino-ciclohexil acïtico Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a un nuevo procedimiento de preparaciïn de clorhidrato del ïster etïlico del ïcido trans 4-amino-ciclohexil acïtico.

Antecedentes de la invenciïn El ïcido trans 4-amino-ciclohexil acïtico y sus derivados son excelentes materiales de partida para la sïntesis de agentes farmacïuticos activos, por lo que es importante proporcionar un procedimiento econïmico mediante el cual se puedan preparar el ïcido trans 4-amino-ciclohexil acïtico y sus derivados de una forma sencilla con la pureza como fïrmaco necesaria y con buenos rendimientos. Para la sïntesis de agentes farmacïuticos activos sïlo se puede usar el isïmero ïptico (estereomïricamente) puro trans.

El documento Izvesztiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (10) , 2374-9 (ruso) 1980, divulga un procedimiento de preparaciïn de los isïmeros cis y trans del ïcido 4-amino-ciclohexil acïtico y sus derivados. Segïn el mismo, los isïmeros cis y trans del ïcido 4-amino-ciclohexil acïtico se obtienen a partir de la sal de sodio del ïcido 4-nitrofenilacïtico mediante una reacciïn de hidrogenaciïn a 130ïC y 150 atm (151, 99 bar) de presiïn en presencia de un catalizador de nïquel Raney. Los productos obtenidos se aïslan en forma de sales del ïcido clorhïdrico.

Segïn el documento Wustrow y col. (Journal of Medicinal Chemistr y , 1998 vol. 41 nï 5 768.) la sal del ïcido clorhïdrico del ïster etïlico del ïcido trans 4-amino-ciclohexil acïtico se obtiene a partir del ïcido 4-nitrofenil acïtico por hidrogenaciïn. La hidrogenaciïn de una sal de sodio se lleva a cabo primero en un medio acuoso en presencia de un catalizador de nïquel Raney a 49ïC y 130 atm (131, 73 bar) de presiïn y, a continuaciïn, a 130ïC y 172 atm (174, 28 bar) de presiïn. El ïcido 4-amino-ciclohexil-acïtico obtenido estï constituido por aproximadamente el 81% de isïmero trans y el 19% de cis. El aislamiento del isïmero trans necesario es difïcil de llevar a cabo, puesto que la mezcla del ïcido cis y trans 4-amino-ciclohexil acïtico aislado se disuelve en etanol y se satura con ïcido clorhïdrico anhidro gaseoso y se calienta a reflujo. Tras enfriamiento, la mezcla se filtra, el filtrado obtenido se concentra y el producto trans se precipita con ïter.

Las desventajas habituales de los procedimientos conocidos anteriores son, p. ej., que los procedimientos se pueden llevar a cabo solo a temperaturas y presiones muy elevadas en presencia de un catalizador de nïquel Raney, muy pirïforo, por lo que los procedimientos industriales son caros y peligrosos y requieren equipos adicionales y condiciones extremas. Una desventaja adicional es que se hidrogena una sal de sodio, por lo que las etapas de preparaciïn y recuperaciïn son difïciles de llevar a cabo. Concretamente, la sal del ïcido clorhïdrico del ïster etïlico del ïcido trans 4-amino-ciclohexil acïtico se prepara en condiciones anhidras en etanol, saturado con ïcido clorhïdrico; ademïs, la mezcla de reacciïn se calienta a reflujo y el producto se precipita con ïter. El procedimiento es desventajoso desde un punto de vista medioambiental debido al uso de ïcido clorhïdrico, muy corrosivo, y de ïter, inflamable. Nuestro objetivo es proporcionar un procedimiento seguro y sencillo de llevar a cabo para la preparaciïn del ïcido trans 4-amino-ciclohexil acïtico, o bien de derivados que se puedan aislar del mismo, a escala industrial mediante el cual se pueda preparar el producto con etapas de reacciïn sencillas y sin que, ademïs, dichas etapas requieran ni disolventes que sean altamente inflamables y/o corrosivos ni equipos adicionales.

El documento KR 2005 043 131 A se refiere a un procedimiento de preparaciïn de ïcido bifenilacïtico que comprende una etapa de reducciïn del ïcido nitrobenilacïtico con hidrïgeno en presencia de Pd/C para producir ïcido aminofenilacïtico.

El documento EP 0 224 751 A1 se refiere a un procedimiento de preparaciïn de derivados de ïcido difosfïnico. Como parte de este procedimiento, se describe la reducciïn de ïcido º-nitrofenilacïtico con hidrïgeno en presencia de nïquel Raney para producir ïcido p-aminofenilacïtico. El ïcido p-aminofenilacïtico se reduce ademïs posteriormente en presencia de clorhidrato y un catalizador de platino para producir clorhidrato de ïcido paminociclohexano acïtico. Ademïs, el documento EP 0 224 751 A1 describe la reducciïn de ïcido 3-nitrofenilacïtico con hidrïgeno en presencia de Pd/C para producir ïcido 3-aminofenilacïtico.

Descripciïn detallada de la invenciïn Hemos comprobado, sorprendentemente, que cuando el ïcido 4-nitrofenil acïtico se hidrogena en un medio acuoso en presencia de Pd/C, con una sobrepresiïn de 3-4 bar – lo cual se puede lograr fïcilmente en un autoclave comïn – se obtiene una mezcla cis/trans de ïcido 4-amino-ciclohexilacïtico en la cual la proporciïn entre el producto cis y el trans es de aproximadamente el 70%. Nuestras investigaciones aumentando la selectividad trans han mostrado, sorprendentemente, que cuando la hidrogenaciïn se realiza en presencia de Pd/C, en dos etapas de reacciïn – concretamente, cuando la reducciïn del grupo nitro y la saturaciïn del anillo fenilo se llevan a cabo en etapas independientes – la selectividad trans aumenta. Cuando la reducciïn del grupo nitro se realiza a una temperatura de entre 40-50ïC, preferiblemente a 44-46ïC, y al menos 0, 6 bar de sobrepresiïn, el grupo fenilo permanece sin reaccionar; a continuaciïn, el ïcido 4-aminofenil acïtico obtenido in situ se hidrogena adicionalmente a una temperatura de entre 50-60ïC, preferiblemente a 55-58ïC, y al menos 4 bar de sobrepresiïn. En este caso, la proporciïn trans - cis se vuelve mïs ventajosa y la conversiïn del isïmero trans alcanza el 60-70%. Ademïs, hemos comprobado que si se lleva a cabo la hidrogenaciïn de ïcido 4-nitrofenil acïtico en forma de ïcido libre, en un disolvente prïtico, por ejemplo agua, metanol, etanol, propanol o una mezcla de los mismos, preferiblemente agua, se pueden realizar las dos etapas de hidrogenaciïn. Usando los citados procedimientos convencionales, la separaciïn y purificaciïn de los ïcidos cis y trans ciclohexil acïticos solo se puede llevar a cabo con baja eficacia y de una forma complicada. Pero hemos comprobado, sorprendentemente, que, cuando se preparan derivados tipo ïsteres alquïlicos del ïcido ciclohexil acïtico, por ejemplo, ïster metïlico, etïlico o propïlico, la mezcla de clorhidratos del ïster etïlico cis/trans se puede separar en productos trans y cis con buenos rendimientos para el trans. Un procedimiento general conocido para la esterificaciïn de aminoïcidos es disolver los aminoïcidos en un alcohol esterificante y aïadir cloruro de tionilo, con lo que se obtienen ïsteres de amino ïcidos sin productos secundarios. Segïn los citados procedimientos conocidos, la sal de HCl del ïster etïlico se produce en un medio anhidro saturado con gas clorhïdrico y se aïade, como disolvente, ïter, muy inflamable, para precipitar el producto final.

Hemos comprobado, sorprendentemente, que cuando la preparaciïn del ïster etïlico del ïcido trans 4-aminociclohexil acïtico se realiza en medio etanïlico usando ïcido clorhïdrico en un exceso del 10-30, preferiblemente del 20 % en moles, el producto final se forma en cantidad equimolar sin formar productos secundarios. Otra ventaja del procedimiento segïn la invenciïn es que no se necesitan condiciones de reacciïn anhidras, por lo que el contenido en agua del medio puede alcanzar el 15 % en volumen del volumen de partida de ïcido 4-nitrofenil acïtico.

Ademïs hemos comprobado, sorprendentemente, que cuando la mezcla cis/trans de sal de HCl del ïster etïlico del ïcido 4-aminociclohexil acïtico preparada segïn la invenciïn se trata con acetonitrilo, el producto trans se puede aislar con una pureza extremadamente elevada y buen rendimiento.

La presente invenciïn se refiere a un procedimiento de preparaciïn de clorhidrato del ïster etïlico del ïcido trans 4amino-ciclohexil acïtico, procedimiento que comprende las etapas siguientes: etapa 1: el ïcido 4-nitrofenil acïtico se hidrogena en un disolvente prïtico en presencia de Pd/C, a una temperatura de entre 40-50ïC y sobrepresiones de 0, 1-0, 6 bar; etapa 2: el ïcido 4-amino-nitrofenil acïtico obtenido in situ en la etapa 1 se hidrogena adicionalmente a una temperatura de entre 50-60ïC y sobrepresiones de 1-4 bar; etapa 3: el ïcido 4-amino-ciclohexil acïtico obtenido en la etapa 2 se calienta a reflujo en clorhidrato de etanol durante 1-3 horas y, despuïs de eliminar el disolvente mediante destilaciïn al vacïo,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparaciïn de HCl de acetato etïlico de trans 4-amino-ciclohexilo, caracterizado porque a) se hidrogena ïcido 4-nitrofenil acïtico en un disolvente prïtico a una temperatura de entr.

4. 50ïC en presencia de Pd/C con una sobrepresiïn de 0, 1-0, 6 bar, y 5 b) se hidrogena adicionalmente el ïcido 4-aminofenil acïtico obtenido in situ en la etapa a) a una temperatura de entr.

5. 60ïC con sobrepresiones de 1-4 bar y, a continuaciïn,

c) se calienta el ïcido 4-amino-ciclohexil acïtico obtenido en la etapa b) a reflujo durante 1-3 horas en clorhidrato de etanol y, si se desea, despuïs de eliminar el disolvente, se aïade acetonitrilo al residuo obtenido y a continuaciïn se separa por destilaciïn.

2. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1, caracterizado porque se usa agua como disolvente.

3. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1, caracterizado porque en la etapa a) la hidrogenaciïn se lleva a cabo a una temperatura de entr.

4. 46ïC.

4. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1, caracterizado porque en la etapa b) la hidrogenaciïn se lleva a cabo a 15 una temperatura de entr.

5. 58ºC.

5. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1, caracterizado porque en la etapa c) , el acetronitrilo se aïade al residuo despuïs de la eliminaciïn del disolvente.