Procedimiento de preparación de compuestos de isoxazolina sustituidos y sus precursores.

Un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 es seleccionado de H,

CH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, OCH3, OCF3 o OCHF2;

R2 es seleccionado de H, F, Cl, Br, I o CF3;

R3 es seleccionado de H, F, Cl, Br o CN;

R4 es seleccionado de H, F, Cl, Br, I o CF3;

R5 es seleccionado de H, F, Cl o CF3;

R8 es seleccionado de H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con n sustituyentes R10, o Z-A, en la que

Z es un enlace químico, CH2, CH2CH2 o C≥O y

A es seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula**

Procedimiento de preparación de compuestos de isoxazolina sustituidos y sus precursores

La presente invención se refiere a un nuevo proceso para preparar compuestos de estireno halogenados que son precursores en la síntesis de compuestos de isoxazolina sustituidos.

Dada su actividad plaguicida, los compuestos de isoxazolina sustituidos son compuestos interesantes para un uso amplio en, por ejemplo, agricultura o para fines de sanidad animal.

Por tanto, existe una necesidad constante en la industria de proporcionar procedimientos de preparación de dichos compuestos de isoxaxolina sustituidos que tienen mejores características en comparación con lo establecido en la técnica. Dichas características incluyen etapas de procedimientos que facilitan la preparación segura, ecológica y económicamente atractiva de compuestos de isoxazolina sustituidos.

De acuerdo con lo anterior, es un objeto de la presente invención proporcionar dicho nuevo procedimiento de preparación de compuestos de isoxazolina sustituidos que evite las desventajas de la técnica.

La invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) que se define a continuación, que comprende las etapas siguientes:

en la etapa A.3 del procedimiento, el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV) en presencia de un agente de cloración y una base para dar un compuesto de fórmula (XV).

en las que:

de R1 a R5 son como se define más adelante, y R6 es H;

en una etapa A.4 del procedimiento, el compuesto de la formula (XV) se hace reaccionar con monóxido de carbono y una amina en presencia de un catalizador de paladio para dar un compuesto de formula (I).

en las que

de R1 a R5, R8 y R9 son como se define más adelante;

en la que el compuesto de estireno de fórmula(VIII) se obtiene en una etapa A.2 del procedimiento haciendo reaccionar un compuesto de acetofenona de fórmula (Vil)

en las que R2 a R5 son como se define a continuación, con un agente de metilenación,

en el que el agente de metilenación es seleccionado de un grupo que consiste en dimetiltitanoceno, óxido de 5 difenilmetilfosfina, sulfuro de dimetoximetilfosfina, pentametilfosfónico diamida, dimetilsulfóxido, (trialquilestanil)(trimetilsilil)metano, trimetilsilil(feniltio)metano, tetracloruro de titanio y diyodometano o dibromometano, diclorotitanoceno y trimetilaluminio, metilentrifenilfosfina, yoduro de trimetilsulfonio, dicloro(ciclopentadienil)zirconio y diyodometano o dibromometano dimetil metanofosfonato, cloruro de metanosulfonilo, (clorometil)trimetilsililano, diazometiltrimetil silano, reactivo de Nysted o un precursor de los mismos, 1 y el compuesto de fórmula (IV) se prepara en una etapa B del procedimiento mediante la reacción del compuesto de fórmula (II) con formoxima:

en las que R1 y R6 son como se define a continuación;

Adicionalmente, el procedimiento facilitado de la preparación reduce las múltiples etapas a menos etapas y, por 15 tanto, requiere menos energía, y, por tanto, es respetuoso con el medio ambiente. Y, además, el procedimiento es más convergente y debido al menor número de etapas en comparación con los procedimientos publicados, es más fácil de realizar y acceder.

Los compuestos de isoxazolina sustituidos preparados de acuerdo con el nuevo procedimiento de la presente invención son de fórmula (I)

en la que

R1 es seleccionado de H, CH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, Cl, Br, I, CN, N2, SF5, OCH3, OCF3 o OCHF2

R2 es seleccionado de H, F, Cl, Br, I o CF3;

R3 es seleccionado de H, F, Cl, Br o CN;

R4 es seleccionado de H, F, Cl, Br, I o CF3;

R5 es seleccionado de H, F, Cl o CF3;

R8 s es seleccionado de H, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con n sustituyentes R , o Z-A, y en la que

Z es un enlace químico, CH2, CH2CH2 o C= y A es seleccionado del grupo que consiste en

y en las que el" #" en las fórmulas de las variables A Indica el enlace a Z, o en las que

n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4 y

cada R1 es seleccionado Independientemente del valor de n del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, azido, nitro, -SCN, SFs, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6-alquilo-Ci-C6, clcloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalqulnilo C2-C6, -SI(R17)2R18, - OR11,-OS2R11 -SR1 , -S()mR11, -S()nN(R12)R13, -N(R12)R13 - C(=)N(R12)R13,

-C(=S)N(R12)R , -C(=)R11, fenilo que puede estar sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 radicales R14, y un anillo heterocíclico de 3-, 4-, 5-, 6- o 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y S2, como miembros del anillo, en el que el anillo heterocíclico puede estar sustituido por uno o más radicales R14;

o dos radicales R1 unidos adyacentemente juntos forman un grupo seleccionado de =CR15R16, =S()mR11,

=S()mN(R12)R13, =NR12, =NOR11 y =NNR12;

o dos radicales R1, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente ¡nsaturado de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados entre N, O, S, NO, SO y S2, como miembros del anillo; y en la que

R11 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalqullo C3-C8, en el que los cuatro últimos radicales mencionados pueden estar no sustituidos, parcial o totalmente halogenados y / o oxigenados; y / o puede llevarl-2 radicales seleccionados de alcoxl C1-C4); alcoxi C-i-Ce, haloalcoxl Ci-C6, alqulltlo Ci-Ce, alquilsulfinilo Ci-Ce, alquilsulfonilo Ci-C6, haloalquiltlo Ci-C6, trimetilsililo, trietllsllllo, terc-butildimetilsilllo, fenllo, bencllo, plrldllo, fenoxi, siendo posible que fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi estén no sustituidos, parcial o completamente halogenados y / o que lleven 1-3 sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-Ce, haloalqullo Ci-Ce, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, (alcoxi Ci-C6) carbonilo;

R12, R13 son seleccionados Independientemente uno de otro del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalqullo C3-C8, en el que los cuatro últimos radicales mencionados pueden estar no sustituidos, parcial o totalmente halogenados y / o oxigenados; y / o puede llevarl-2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C4; alquilo Ci-Ce, haloalcoxl Ci-C6, alquiltio Ci-C6, alquilsulfinilo Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-Ce, haloalquiltio Ci-Ce, trimetilsililo, trietllsllllo, terc-butildimetilsililo, fenilo, bencilo, piridilo, fenoxi, (siendo posible que fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi estén no sustituidos, parcial o completamente halogenados y lo que lleven 1-3 sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6), (alcoxi CrCe) carbonilo;

o, cuando R12 y R13 están adyacentes en el mismo nitrógeno, las dos R adyacentes pueden formar un anillo de 3 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, junto con el átomo de nitrógeno que los lleva formando de una cadena de alquileno C2-C6;

en este caso, la cadena de alquileno puede contener 1-2 átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno, y puede estar opcionalmente sustituido arbitrariamente con átomos de halógeno, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4;

cada R14 es seleccionado, independientemente de cada vez que aparezca e independientemente uno de otro, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, en el que los cuatro últimos radicales mencionados pueden estar no sustituidos, parcialmente o completamente halogenados y/u oxigenados y/o pueden portar 1-2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C4, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, alquiltio Ci-Ce, alquilsulfinilo Ci-Ce, alquilsulfonilo Ci-C6, haloalquiltio Ci-C6, trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, fenilo, bencilo, piridilo, fenoxi, siendo posible que fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi estén no sustituidos, parcialmente o completamente halogenados y/o portan 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo aue consiste en alquilo Ci-C6, haloalquilo C-i-Ce, alcoxi Ci-Ce, haloalcoxi C1-C6); (alcoxi Ci-C6-)carbonilo; o dos R1i juntos pueden formar =C(alquilo Ci-C4)2, =N(alquilo Ci-Ce), =NO(alquilo C1-C6); =; o, cuando dos R14 están adyacentes en un átomo de nitrógeno, los dos R14 adyacentes... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula (I)

en la que

R1 es seleccionado de H, CH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, OCH3, OCF3 o OCHF2-

R es seleccionado de H, F, Cl, Br, I o CF3;

R3 es seleccionado de H, F, Cl, Br o CN;

R4 es seleccionado de H, F, Cl, Br, I o CF3;

R5 es seleccionado de H, F, Cl o CF3;

R8 es seleccionado de H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con n sustituyentes R1, o Z-A, en la que

Z es un enlace químico, CH2, CH2CH2 o C=O y A es seleccionado del grupo que consiste en

y en las que el" #" en las fórmulas de las variables A Indica el enlace a Z, o en las que n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4 y

cada R1 es seleccionado independientemente del valor de n del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, daño, azldo, nitro, -SCN, SF5, alquilo C1-C6, haloalqullo C1-C6, alcoxl Ci-C6-alqullo-Ci-C6, clcloalqullo C3-C8, haloclcloalqullo C3-Cs, alquenllo C2-C6, haloalquenllo C2-C6, alqulnllo C2-C6, haloalqulnllo C2-C6, -SI(R17)2R18, - R11,-S2R11, -SR1 , -S()mR11, -S()nN(R12)R13, -N(R12)R13, - C(=)N(R12)R13,

-C(=S)N(R12)R13, -C(=)OR1 , fenllo que puede estar sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 radicales R14, y un anillo heterocícllco de 3-, 4-, 5-, 6- o 7 miembros, saturado, parcialmente ¡nsaturado o aromático que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo, en el que el anillo heterocícllco puede estar sustituido por uno o más radicales R14;

o dos radicales R1 unidos adyacentemente juntos forman un grupo seleccionado de =CR15R16, =S()mR11, =S()mN(R12)R13, =NR12, =NOR11 y =NNR12;

o dos radicales R1, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocícllco saturado o parcialmente ¡nsaturado de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados entre N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo; y en la que

R11 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, clcloalqullo C3-C8, en el que los cuatro últimos radicales mencionados pueden estar no sustituidos, parcial o totalmente halogenados y / o oxigenados; y / o puede llevar 1-2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C4); alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, alquiltio Ci-C6, alquilsulfinilo Ci-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquiltio C1-C6, trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, fenilo, bencilo, piridilo, fenoxi, siendo posible que fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi estén no sustituidos, parcial o completamente halogenados y / o que lleven 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo ciue consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6), (alcoxi C1-C6) carbonilo; R12, R13 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, en el que los cuatro últimos radicales mencionados pueden estar no sustituidos, parcial o totalmente halogenados y / o oxigenados; y / o puede llevar1-2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C4); alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquiltio C1-C6, trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, fenilo, bencilo, piridilo, fenoxi, (siendo posible que fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi estén no sustituidos, parcial o completamente halogenados y / o que lleven 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6), (alcoxi C1-C6) carbonilo;

o, cuando R12 y R13 están adyacentes en el mismo nitrógeno, las dos R adyacentes pueden formar un anillo de 3 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, junto con el átomo de nitrógeno que los lleva formando una cadena de alquileno C2-C6 ;

en este caso, la cadena de alquileno puede contener 1-2 átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno, y puede estar opcionalmente sustituido arbitrariamente con átomos de halógeno, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi Ci-C4;

cada R14 es seleccionado, independientemente de cada vez que aparezca e independientemente uno del otro, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo, C2-C6, cicloalquilo C3-C8, en el que los cuatro últimos radicales mencionados pueden estar no sustituidos, parcial o totalmente halogenados y / o oxigenados, y / o puede llevar1-2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C4; alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquiltio C1-C6, trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, fenilo, bencilo, piridilo, fenoxi, siendo posible que fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi estén no sustituidos, parcial o completamente halogenados y / o que lleven 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6), (alcoxi Ci-C6)carbonilo; o dos R14 juntos pueden formar =C(alquilo 1-4)2, =N(alquilo C1-C6), =NOÍalquilo C1-C6); =; o, cuando dos R14 están adyacentes en un átomo de nitrógeno, los dos R14 adyacentes puede formar un anillo de 3 a 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, junto con el átomo de nitrógeno que los porta formando una cadena alquileno C2-C6; en este caso, la cadena de alquileno puede contener 1-2 átomos de

oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno, y puede estar sustituido arbitrariamente con átomos de halógeno, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4,;

R15, R16 son seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, azido, nitro, -SCN, SF5, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo, C2-C6, cicloalquilo C3-C8,

en el que los cuatro últimos radicales mencionados pueden estar no sustituidos, parcialmente o completamente

halogenados y / u oxigenados, y / o puede portar 1-2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C4; alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltlo Ci-Ce, alqullsulfinilo Ci-Ce, -alqullsulfonilo C1-C6, haloalquiltio C1-C6, trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, -OH, -SH, fenilo, bencilo, piridilo, fenoxi,

siendo posible que fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi estén no sustituidos, parcial o totalmente halogenados y / o 1 porten 1-3 sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,

haloalcoxi Ci-Ce, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, (alquil Ci-Ce) amino di- (alquil Ci-C6) amino; o

R15 y R16 en el mismo átomo de carbono pueden formar juntos = C (alquilo Ci-C4)2, = N (alquilo Ci-C6), = NO (alquilo Ci-Ce), = O;

R17, R18 son seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste en alquilo C1-C4, cicloalquilo

C3-C6, alcoxi Ci-C4-alqullo C1-C4, fenilo y bencilo;

y

R9 es seleccionado de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, C(=)CH3 o C(=)CH3. que comprende las etapas siguientes:

- en la etapa A.3 del procedimiento, el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un compuesto de

fórmula (IV) en presencia de un agente de cloraclón y una base para dar un compuesto de fórmula (XV).

en las que

R1 a R5 se definen como anteriormente, y 25 R6 es H;

- en una etapa A.4 posterior del procedimiento, el compuesto de formula (XV) se hace reaccionar con monóxido de carbono y una amina en presencia de un catalizador de paladio para dar un compuesto de formula (I).

en las que

R1 a R5, R8 y R9 son como se ha definido anteriormente;

en la que el compuesto de estireno de fórmula (VIII) se obtiene en una etapa A.2 del procedimiento haciendo reaccionar un compuesto de acetofenona de fórmula (Vil)

en las que R2 a R5 son como se ha definido anteriormente, con un agente de metilenación,

en el que el agente de metilenación es seleccionado de un grupo que consiste en dimetiltitanoceno, óxido de difenilmetilfosfina, sulfuro de dimetoximetilfosfina, pentametilfosfónico diamida, dimetilsulfóxido,

(trialquilestanil)(trimetilsilil)metano, trimetilsilil(feniltio)metano, tetracloruro de titanio y diyodometano o dibromometano, diclorotitanoceno y trimetilaluminio, metilentrifenilfosfina, yoduro de trimetilsulfonio, dicloro(ciclopentadienil)zirconio y diyodometano o dibromometano dimetil metanofosfonato, cloruro de metanosulfonilo, (clorometil)trimetils¡l¡lano, diazometiltrimetil silano, reactivo de Nysted o un precursor de los mismos, y el compuesto de fórmula (IV) se prepara en una etapa B del procedimiento mediante la reacción del compuesto de fórmula (II) con formoxima:

en las que, R1 y R6 son como se ha definido con anterioridad.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la etapa A.2 se usa un precursor del agente de metilenación que es seleccionado de yoduro de trifenilmetilfosfonio, bromuro de trifenilmetilfosfonio o cloruro de trifenilmetilfosfonio, recientemente pulverizado y que es activado por la adición de una base.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el precursor del agente de metilenación usado es bromuro de trifenilmetilfosfonio o cloruro de trifenilmetilfosfonio.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en el que la base es seleccionada de un grupo que consiste en alcoholatos de metales alcalinos, reactivos de organolitio, amidas de litio o de sodio.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la base es seleccionada de alcoholatos de metales alcalinos.

6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la reacción de la etapa A.2 se lleva a cabo en hidrocarburos aromáticos o éteres cíclicos o acíclicos.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la reacción se lleva a cabo en benceno, tolueno, xilenos, eumeno, clorobenceno, diclorobencenos, nitrobenceno, piridina, terc-butilbenceno, éter dietílico, terc- butilmetiléter (MTBE), ciclopentilmetiléter, tetrahidrofurano (TH F), metil TH F o dioxano.

8. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que en la etapa A.2 la sal de fosfonio precursora, la acetofenona de fórmula (Vil) y el disolvente se introducen en el recipiente de reacción, y la base se añade posteriormente en forma sólida o como solución a esta mezcla.

9. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 8, en el que después de la finalización de la reacción, el disolvente se separó por destilación y se añade un disolvente no polar.

1. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el producto de estireno halogenado se destila a partir de la solución de disolvente no polar.

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en una etapa A.1 del procedimiento aguas arriba, el compuesto de fórmula (Vil) se obtiene mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI) con magnesio o un

reactivo de Grignard y con un derivado de de ácido di o trifluoroacético

en las que,

R2 a R5 se definen como anteriormente;

R7 es seleccionado del grupo que consiste en OH, F3CCOO, halógeno, alcoxi Ci-C6, N(CH3)2, N(C2H5)2, N(OCH3)CH3, piperidina, morfolina y piperazina, y en el que los últimos tres radicales están unidos a través de su átomo de nitrógeno;

X es halógeno;

Mg es magnesio en forma de virutas o polvo; y el reactivo de Grignard es un halogenuro de magnesio alquilo C1-C4.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que X de fórmula (VI) es cloro o bromo.

13. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la etapa A.3 del procedimiento se divide en una primera etapa A.3a, en la que el compuesto de fórmula (IV) primero reacciona con el agente de cloración para dar un compuesto intermedio de fórmula (V)

y, después,

en una segunda etapa A.3b, en la que el compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) para dar un compuesto de fórmula (XV) en presencia de una base

14. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el agente de cloración de la etapa A.3 o A.3a es seleccionado del grupo que consiste en cloro, hipoclorito de sodio, N- clorosuccinimida o cloramina T.

15. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la base de la etapa A.3 o A.3b es seleccionado de un grupo que consiste en trietilamina, piridina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio o bromuro de etilmagnesio.

16. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la presión de la reacción de los compuestos de fórmula (XV) con monóxido de carbono y una amina para dar un compuesto de fórmula (I) de la etapa A.4 se encuentra en el intervalo de 9 a 1. kPa.

17. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el procedimiento de 5 la etapa B se divide en una primera etapa un B.1a, en la que un compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con

formoxima para dar el compuesto de fórmula (III)

en las que R1 y R6 se definen como en la reivindicación 1;

y

en una segunda etapa B.1b, en la que el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar adicionalmente con hidroxilamina para dar un compuesto de fórmula (IV)

en las que R1 y R6 se definen como en la reivindicación 1.

18. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de 15 fórmula (II) se proporciona en una etapa C.1) adicional aguas arriba del procedimiento mediante bromación de un compuesto de fórmula (IX)

H2N

R1

(IX)

agente de bromación

h2n

C.1

(II)

Br

en las que R1 es como se define en la reivindicación 1.

19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el agente de bromación de C.1 es seleccionado 2 del grupo que consiste en bromo, N-bromsuccinimida, dibromo-dimetilhidantoína, HBr acuoso / H22, bromhidrato de piridinio, fluorhidrato de pentafluoroantimonato de bromo y el compuesto de fórmula (XVII):

o

Br.

Br

Br Br (XVII).