Piperazinas como agentes anti-malaria.

Un compuesto de fórmula I: Fórmula I **Fórmula**

en la cual

•

X es CH o N;

R1 representa -NO2, -N(CH3)2, o -NCH3(CH2CH2OH); y

R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tert-butilo, ciano, halógeno, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, acetilo, o acetilamino; o

• X es CH, R1 es hidrógeno, y R2 es etilo, isopropilo, tert-butilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, metilsulfonilo, acetilamino, o metoxicarbonilo; o

• X es CH, R1 es ciano, y R2 es etilo, isopropilo, tert-15 butilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o

• X es CH, R1 es cloro, y R2 es etilo, isopropilo, tert-butilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o

• X es CH, R1 es metoxilo o isopropoxilo, y R2 es trifluorometilo; o

• X es CH, R1 es metilsulfonil o etilsulfonilo, y R2 es trifluorometilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, o difluorometoxilo;

o una sal de un tal compuesto.

PIPERAZINAS COMO AGENTES ANTI–MALARIA

La invención se relaciona con compuestos de fórmula I. La invención también trata con aspectos relacionados, incluyendo 5 procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen uno o más compuestos de fórmula I y en especial el uso de los mismos como medicamentos para el tratamiento o para la prevención de infecciones de malaria, o para el tratamiento o la prevención 10 de otras enfermedades por protozoos tales como la enfermedad del sueño, la enfermedad de Chagas, amebiasis, giardiasis, tricomoniasis, toxoplasmosis, y leishmaniasis.

Antecedentes de la invención Numerosas enfermedades graves que afectan tanto humanos como 15 animales domésticos y de granja son causadas por organismos protozoarios tales como por ejemplo, kinetoplastida, apicomplexa, protozoos anaeróbicos, microsporidia y plasmodium. De entre estas, la enfermedad clínicamente más relevante es la malaria. 20

La malaria es uno de los problemas de salud más serio y complejo que afecta a la humanidad durante el siglo XXI. La enfermedad afecta alrededor de 300 millones de personas en todo el mundo, y produce la muerte de 1 a 1, 5 millones de 25 personas cada año. La malaria es una enfermedad infecciosa causada por cuatro especies de protozoos parásitos plasmodium, siendo P. falciparum el más severo de los cuatro. Hasta ahora, todos los intentos para desarrollar vacunas en contra de P. falciparum han fallado. Por lo tanto, las terapias y las medidas preventivas en contra de la malaria 5 están restringidas a los fármacos. Existen diversos tipos de fármacos anti-malaria. Los fármacos anti-malaria más ampliamente empleados son de tipo quinolona, por ejemplo, cloroquina, que ha sido un fármaco especialmente efectivo tanto en profilaxis como en terapia. Sin embargo, la 10 resistencia frente a muchos de los fármacos anti-malaria se está expandiendo rápidamente, amenazando personas en áreas en las cuales la malaria es endémica. Los informes sobre cepas de parásitos de malaria resistentes a múltiples fármacos hace que la búsqueda de nuevos agentes anti-malaria sea 15 especialmente urgente. P. falciparum ingresa al cuerpo humano mediante la mordida del mosquito hembra anofelino (también puede ser transmitida por transfusión sanguínea desde donantes asintomáticos; casi todos los componentes sanguíneos infectados, incluyendo los glóbulos rojos, los 20 concentrados de plaquetas, los glóbulos blancos, los crioprecipitados y el plasma fresco pueden transmitir la malaria) . El parásito plasmodium coloniza inicialmente el hígado, y durante las etapas tardías del ciclo infeccioso, se reproduce en los glóbulos rojos. Durante esta etapa, el 25 parásito degrada la hemoglobina, y usa los productos de la degradación como nutrientes para su crecimiento.

Las limitaciones del arsenal quimioterapéutico antiprotozoos actual destacan la necesidad de nuevos fármacos en esta área terapéutica. La presente invención se relaciona con la identificación de nuevos compuestos de fórmula I no peptídicos, de bajo peso molecular, que no son quinolinas, 5 que son útiles en el tratamiento y/o en la prevención de infecciones con protozoos, especialmente en el tratamiento y/o la prevención de la malaria, en particular la malaria plasmodium falciparum.

El documento WO 2007/046075 también divulga derivados de piperazina como agentes anti-malaria. El compuesto del documento WO 2007/046075 que es más cercano de los compuestos que se reivindican en este texto es el compuesto del ejemplo 54, que corresponde con el ejemplo de referencia 1 en este 15 texto. Sin embargo, los compuestos que aquí se reivindican y que son los más cercanos estructuralmente del Ejemplo 54 del documento WO 2007/046075 presentan una actividad in-vitro en contra de las etapas eritrocíticas de la cepa NF54 de P. falciparum en presencia de un suero al 50% que es 20 significativamente más alta en comparación con el compuesto del Ejemplo 54 de WO 2007/046075 (ver la Tabla 1 más adelante) .

Descripción detallada de la invención:

i) La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I:

Fórmula I

en la cual:

 X es CH o N;

R1 representa –NO2, –N (CH3) 2, o –NCH3 (CH2CH2OH) ; y

R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, 5 tert–butilo, ciano, halógeno, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, acetilo, o acetilamino; o

 X es CH, R1 es hidrógeno, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, metilsulfonilo, 10 acetilamino, o metoxicarbonilo; o

 X es CH, R1 es ciano, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o 15

 X es CH, R1 es cloro, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o

 X es CH, R1 es metoxilo o isopropoxilo, y R2 es trifluorometilo; o 20

 X es CH, R1 es metilsulfonilo o etilsulfonilo, y R2 es trifluorometilo, etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, o difluorometoxilo, en especial tal como trifluorometilo, tert–butilo, n–propoxilo, o isopropoxilo. 5

ii) Una presentación adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de acuerdo con la presentación i) , en los cuales

 X es CH o N; 10

R1 representa –NO2, –N (CH3) 2, o –NCH3 (CH2CH2OH) ; y

R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, tert–butilo, ciano, halógeno, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, acetilo, o acetilamino; o 15

 X es CH, R1 es hidrógeno, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, metilsulfonilo, acetilamino, o metoxicarbonilo; o

 X es CH, R1 es ciano, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, 20 trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o

 X es CH, R1 es cloro, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o 25

 X es CH, R1 es metoxilo o isopropoxilo, y R2 es trifluorometilo.

iii) Una presentación adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de acuerdo con la presentación i) , en los cuales

 X es CH o N; 5

R1 representa –NO2, –N (CH3) 2, o –NCH3 (CH2CH2OH) ; y

R2 representa etilo, isopropilo, tert–butilo, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o

 X es CH, R1 es hidrógeno, y R2 es etilo, isopropilo, tert–10 butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, metilsulfonilo, acetilamino, o metoxicarbonilo; o

 X es CH, R1 es ciano, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, 15 metilsulfonilo, o acetilamino; o

 X es CH, R1 es cloro, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o

 X es CH, R1 es metoxilo o isopropoxilo, y R2 es 20 trifluorometilo.

iv) Una presentación adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de acuerdo con la presentación i) , en los cuales 25

R1 representa –NO2, –N (CH3) 2, o –NCH3 (CH2CH2OH) ; y

R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, tert–butilo, ciano, halógeno, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, acetilo, o acetilamino.

v) Una presentación adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de acuerdo con la presentación i) , en los cuales R1 representa –NO2, –N (CH3) 2, o –NCH3 (CH2CH2OH) ; y

R2 representa etilo, isopropilo, tert–butilo, metoxilo, 10 etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino.

vi) Una presentación adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de acuerdo con la presentación 15 iv) o v) , en los cuales X es CH.

vii)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

Fórmula I

en la cual

 X es CH o N;

R1 representa –NO2, –N (CH3) 2, o –NCH3 (CH2CH2OH) ; y

R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, tert–butilo, ciano, halógeno, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, 10 metilsulfonilo, acetilo, o acetilamino; o

 X es CH, R1 es hidrógeno, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, metilsulfonilo, acetilamino, o metoxicarbonilo; o

 X es CH, R1 es ciano, y R2 es etilo, isopropilo, tert–15 butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o

 X es CH, R1 es cloro, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, 20 difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o

 X es CH, R1 es metoxilo o isopropoxilo, y R2 es trifluorometilo; o

 X es CH, R1 es metilsulfonil o etilsulfonilo, y R2 es trifluorometilo, etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, o difluorometoxilo; 5

o una sal de un tal compuesto.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual

 X es CH o N; 10

R1 representa –NO2, –N (CH3) 2, o –NCH3 (CH2CH2OH) ; y

R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, tert–butilo, ciano, halógeno, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, acetilo, o acetilamino; o 15

 X es CH, R1 es hidrógeno, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, metilsulfonilo, acetilamino, o metoxicarbonilo; o

 X es CH, R1 es ciano, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, 20 trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o

 X es CH, R1 es cloro, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o 25

 X es CH, R1 es metoxilo o isopropoxilo, y R2 es trifluorometil;

o una sal de un tal compuesto.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual

 X es CH o N; 5

R1 representa –NO2, –N (CH3) 2, o –NCH3 (CH2CH2OH) ; y

R2 representa etilo, isopropilo, tert–butilo, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o

 X es CH, R1 es hidrógeno, y R2 es etilo, isopropilo, tert–10 butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, metilsulfonilo, acetilamino, o metoxicarbonilo; o

 X es CH, R1 es ciano, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, 15 metilsulfonilo, o acetilamino; o

 X es CH, R1 es cloro, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o

 X es CH, R1 es metoxilo o isopropoxilo, y R2 es 20 trifluorometilo;

o una sal de un tal compuesto.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual 25

R1 representa –NO2, –N (CH3) 2, o –NCH3 (CH2CH2OH) ; y

R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, tert–butilo, ciano, halógeno, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, acetilo, o acetilamino;

o una sal de un tal compuesto. 5

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual

R1 representa –NO2, –N (CH3) 2, o –NCH3 (CH2CH2OH) ; y

R2 representa etilo, isopropilo, tert–butilo, metoxilo, 10 etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino;

o una sal de un tal compuesto.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en el 15 cual X es CH, o una sal de un tal compuesto.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en el cual X es N, o una sal de un tal compuesto.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el cual R1 representa –NO2, o una sal de un tal compuesto.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las 25 reivindicaciones 4 a 7, en el cual R1 representa –N (CH3) 2, o una sal de un tal compuesto.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el cual R1 representa –NCH3 (CH2CH2OH) , o una sal de un tal compuesto.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en el cual R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, o isopropoxilo, o una sal de un tal compuesto.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual R2 es isopropoxilo, o una sal de un tal compuesto.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en el cual R2 es trifluorometilo, 15 difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino, o una sal de un tal compuesto.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en el cual R2 es metoxilo, o una sal 20 de un tal compuesto.

15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en el cual R2 es hidrógeno, metilo, n–propilo, ciano, halógeno, o acetilo, o una sal de un tal 25 compuesto.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado desde el grupo que consiste en :

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–{1–bencil–2–[4– (4–dimetilamino–bencil) –piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3– (4–trifluorometil–fenil) –acrilamida, 5

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–{1–bencil–2–[4– (4–dimetilamino–bencil) –piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3– (6–trifluorometil–piridin–3–il) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–{1–bencil–2–[4– (4–dimetilamino–bencil) –piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3– (6–10 metoxi–piridin–3–il) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–{1–bencil–2–[4– (4–dimetilamino–bencil) –piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3– (6–etoxi–piridin–3–il) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–{1–bencil–2–[4–15 (4–dimetilamino–bencil) –piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3– (4–etoxi–fenil) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–{1–bencil–2–[4– (4–dimetilamino–bencil) –piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3– (4–metansulfonil–fenil) –acrilamida, 20

(S) –3– (4–acetilamino–fenil) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–{1–bencil–2–[4– (4–dimetilamino–bencil) –piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–{1–bencil–2–[4– (4–dimetilamino–bencil) –piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3– (4–25 propoxi–fenil) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–{1–bencil–2–[4– (4–dimetilamino–bencil) –piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3– (4–isopropoxi–fenil) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–{1–bencil–2–[4– (4–dimetilamino–bencil) –piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3– (4–5 etil–fenil) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–{1–bencil–2–[4– (4–dimetilamino–bencil) –piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3– (4–difluorometoxi–fenil) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–{1–bencil–2–[4–10 (4–dimetilamino–bencil) –piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3– (4–tert–butil–fenil) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–{1–bencil–2–[4– (4–dimetilamino–bencil) –piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3– (4–isopropil–fenil) –acrilamida, 15

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–[1–bencil–2– (4–{4–[ (2–hidroxi–etil) –metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il) –2–oxo–etil]–3– (4–trifluorometil–fenil) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–[1–bencil–2– (4–{4–[ (2–hidroxi–etil) –metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il) –2–20 oxo–etil]–3– (6–trifluorometil–piridin–3–il) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–[1–bencil–2– (4–{4–[ (2–hidroxi–etil) –metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il) –2–oxo–etil]–3– (6–metoxi–piridin–3–il) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–[1–bencil–2– (4–25 {4–[ (2–hidroxi–etil) –metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il) –2–oxo–etil]–3– (6–etoxi–piridin–3–il) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–[1–bencil–2– (4–{4–[ (2–hidroxi–etil) –metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il) –2–oxo–etil]–3– (4–etoxi–fenil) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–[1–bencil–2– (4–{4–[ (2–hidroxi–etil) –metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il) –2–5 oxo–etil]–3– (4–metansulfonil–fenil) –acrilamida,

(S) –3– (4–acetilamino–fenil) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–[1–bencil–2– (4–{4–[ (2–hidroxi–etil) –metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il) –2–oxo–etil]–acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–[1–bencil–2– (4–10 {4–[ (2–hidroxi–etil) –metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il) –2–oxo–etil]–3– (4–propoxi–fenil) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–[1–bencil–2– (4–{4–[ (2–hidroxi–etil) –metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il) –2–oxo–etil]–3– (4–isopropoxi–fenil) –acrilamida, 15

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–[1–bencil–2– (4–{4–[ (2–hidroxi–etil) –metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il) –2–oxo–etil]–3– (4–etil–fenil) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–[1–bencil–2– (4–{4–[ (2–hidroxi–etil) –metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il) –2–20 oxo–etil]–3– (4–difluorometoxi–fenil) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–[1–bencil–2– (4–{4–[ (2–hidroxi–etil) –metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il) –2–oxo–etil]–3– (4–isopropil–fenil) –acrilamida,

(S) –N–[4– (4–acetil–piperazin–1–il) –bencil]–N–[1–bencil–2– (4–25 {4–