Nuevos polimorfos cristalinos de clopidogrel.

Un proceso para preparación de anhidrato de hidrobromuro de clopidogrel,

que comprende el paso de recristalizar hidrobromuro de clopidogrel a partir de una mezcla de metanol o etanol con agua.

Nuevos polimorfos cristalinos de clopidogrel Técnica anterior

La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina del inhibidor de la agregación plaquetaria (+)-(S)-metil- 2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato de clopidogrel (1) en la forma de una sal con bromuro de hidrógeno. La presente invención se refiere además a un proceso para preparación de dicha forma, una composición farmacéutica que comprende dicha forma, y un uso para dichas forma y composición.

Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse, en particular, para inhibir la agregación plaquetaria o para terapia, prevención o tratamiento de trombosis, aterotrombosis, un evento aterotrombótico, derrame cerebral isquémico, infarto de miocardio, infarto de miocardio de onda distinta de la Q, ateroesclerosis, enfermedad arterial periférica, o angina inestable.

Campo técnico

El proceso de fabricación para muchos productos farmacéuticos se ve dificultado por hecho de que el compuesto orgánico, que es la sustancia fármaco activa, adolece de dificultades de manipulación durante el proceso de fabricación y se imparten propiedades indeseables al fármaco o forma de dosificación final. Además, puede ser difícil controlar la forma polimórfica de la sustancia fármaco activa a lo largo del proceso de fabricación.

Preparaciones previas de clopidogrel (1) se consignan en las Solicitudes de Patente EP 0 420 706, EP 0 099 802, WO 98/51689, WO 98/51682, WO 98/51681, EP 0 466 569 y EP 0 281 459.

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La sal de clopidogrel con bromuro de hidrógeno ha sido reseñada en EP 0 281 459. Sin embargo, el clopidogrel está comercializado actualmente como la sal hidrogenosulfato y formas polimórficas de esta sal hidrogenosulfato han sido consignadas en WO 99/65915.

Sumario de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar clopidogrel en una forma sólida cristalina que confiere al compuesto propiedades mejoradas de manipulación y/o propiedades mejoradas como agente farmacéutico y permite el control de la forma polimórfica durante la fabricación.

Conforme a ello, un primer aspecto de la presente invención proporciona hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimórfica 3 (anhidrato), que tiene una traza de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 1, y un espectro XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 2 y datos de TGA sustancialmente como se muestran en la Figura 3.

Preferiblemente, el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimórfica 3 se encuentra en forma de partículas. Preferiblemente, el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimórfica 3 es sustancialmente puro.

En el contexto de la presente solicitud, el término hidrobromuro de clopidogrel "sustancialmente puro" en la forma polimórfica 3 significa que el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimórfica 3 comprende menos de 20% de otras formas cristalinas o amorfas de hidrobromuro de clopidogrel, preferiblemente menos de 15%, más preferiblemente menos de 10%, más preferiblemente menos de 5%, más preferiblemente menos de 2%, más preferiblemente menos de 1%, y aún más preferiblemente menos de 0,5%. El término "sustancialmente puro" significa también que el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimórfica 3 comprende menos de 3% de otras impurezas, preferiblemente menos de 2%, más preferiblemente menos de 1%, y aún más preferiblemente menos de 0,5%.

Preferiblemente, el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimórfica 3 está destinado a ser utilizado como medicamento. Preferiblemente, el medicamento tiene por objeto la inhibición de la agregación plaquetaria o la terapia, prevención o tratamiento de la trombosis, aterotrombosis, un evento aterotrombótico, derrame cerebral

isquémico, infarto de miocardio, infarto de miocardio de onda distinta de la Q, ateroesclerosis, enfermedad arterial periférica, o angina inestable.

Un segundo aspecto de la invención proporciona un proceso para la preparación del hidrobromuro de clopidogrel del primer aspecto de la invención.

El compuesto de la invención se puede preparar preferiblemente o se prepara por un proceso que comprende cristalización a partir de una solución en un disolvente o disolventes orgánicos. En una realización, dicho proceso comprende también el paso de secado del precipitado para proporcionar una forma cristalina conforme al primer aspecto de la invención. El compuesto puede secarse en condiciones convencionales de secado a vacio, por ejemplo, a un vacio de hasta 50, 40, 35, 30, 25, ó 20 mm Hg, preferiblemente 30 mm Hg, y a una temperatura de hasta 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ó 60°C, preferiblemente 45°C. Con preferencia, el disolvente orgánico es polar, miscible con el agua, dipolar, y/o aprótico. Opcionalmente, el disolvente orgánico comprende una pluralidad o mezcla de compuestos disolventes. El disolvente orgánico puede ser 2-propanol, diisopropil-éter, t-butilmetil-éter, diclorometano, metanol, y/o etanol.

El hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimórfica 3 se prepara preferiblemente por recristalización de una mezcla de metanol o etanol con agua, preferiblemente en una ratio alcohol:agua de 5:95 a 20:80, con preferencia aproximadamente 10:90. Preferiblemente, la recristalización se lleva a cabo a 2-10°C durante 8-20 horas; más preferiblemente, la recristalización se lleva a cabo a 3-8°C durante 10-15 horas.

Un compuesto conforme al primer aspecto de la invención puede utilizarse ventajosamente en la preparación de dosificaciones farmacéuticas o formas de fármaco. Conforme a ello, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de preparación de una forma de dosificación farmacéutica que utiliza un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención.

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica preparada o que puede prepararse por un método de esta clase. La composición farmacéutica de la presente invención puede estar destinada, por ejemplo, a liberación sostenida o retardada. La composición es preferiblemente sólida y comprende un compuesto conforme al primer aspecto de la invención, además de uno o más portadores, excipiente(s) o diluyente(s) convencionales farmacéuticamente aceptables. Composiciones farmacéuticas preferidas conforme a la invención incluyen tabletas, cápsulas y análogas.

La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por vía oral, parenteral (con inclusión de las vías intravenosa, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intratraqueal, intraperitoneal, intraarticular, intracraneal y epidural), transdérmica, por vía aérea (aerosol), rectal, vaginal o tópica (con inclusión de la administración bucal, mucosal y sublingual). Preferiblemente, la composición es para administración oral.

Para administración oral, la composición farmacéutica de la invención se proporcionará generalmente en forma de tabletas, cápsulas, cápsulas de gelatina dura o blanda, minicápsulas, trociscos o pastillas, como un polvo o gránulos, o como una solución, dispersión o dispersión acuosa. Las soluciones, suspensiones y dispersiones pueden prepararse a partir de polvo o gránulos de hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimórfica 3. Preferiblemente, la composición se encuentra en la forma de tabletas o cápsulas.

Las tabletas para uso oral pueden incluir hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimórfica 3 mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes ligantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y conservantes. Excipientes adecuados son manitol, macrogol, celulosa microcristalina, aceite de ricino hidrogenado, e hidroxipropilcelulosa poco sustituida. Las tabletas se pueden preparar por técnicas convencionales, con inclusión de compresión directa, granulación húmeda y granulación seca. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse con materiales tales como hipromelosa, lactosa, triacetina, y/o cera carnauba.

Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las cuales se mezcla hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimórfica 3 con un diluyente sólido, y cápsulas de gelatina blanda en las cuales el hidrobromuro de clopidogrel en forma polimórfica 3 se mezcla con agua o con un aceite tal como aceite de cacahuete, aceite de parafina o aceite de oliva.

Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.

Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones,... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparación de anhidrato de hidrobromuro de clopidogrel, que comprende el paso de recristalizar hidrobromuro de clopidogrel a partir de una mezcla de metanol o etanol con agua.

2. Un proceso conforme a la reivindicación 1, en el que la mezcla de metanol o etanol con agua tiene una ratio alcohohagua de 5:95 a 20:80.

3. Un proceso conforme a la reivindicación 2, en el que la mezcla de metanol o etanol con agua tiene una ratio alcohohagua de aproximadamente 10:90.

4. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la recrlstallzaclón se lleva a cabo a 2-10°C durante 8-20 horas.

5. Un proceso conforme a la reivindicación 4, en el que la recrlstalización se lleva a cabo a 3-8°C durante 10-15 horas.

6. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende adiclonalmente el paso de secado del precipitado.

7. Preparación de anhidrato de hidrobromuro de clopidogrel por un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Anhidrato de hidrobromuro de clopidogrel conforme a la reivindicación 7, en el que el anhldrato de hidrobromuro de clopidogrel comprende menos de 20% de otras formas cristalinas o amorfas de hidrobromuro de clopidogrel, y/o en el que el anhidrato de hidrobromuro de clopidogrel comprende menos de 3% de otras impurezas.

9. Anhidrato de hidrobromuro de clopidogrel conforme a la reivindicación 7 o la reivindicación 8, para uso como medicamento.

10. Una composición farmacéutica, que comprende anhldrato de hidrobromuro de clopidogrel conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que comprende opcionalmente además un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 10, en la que la composición es para administración oral.

12. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en la que la composición se encuentra en forma de una tableta y comprende adiclonalmente manitol, macrogol, celulosa mlcrocrlstalina, aceite de ricino hidrogenado, y/o hidroxipropilcelulosa poco sustituida.

13. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 12, en la que la tableta está recubierta con hlpromelosa, lactosa, trlacetlna y/o cera carnauba.

14. Una composición farmacéutica conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en la que la composición se encuentra en forma de dosis unitaria que comprende anhidrato de hidrobromuro de clopidogrel en una cantidad de 10 mg a 125 mg con respecto a la base libre.

15. Uso de anhidrato de hidrobromuro de clopidogrel conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 para la preparación de un medicamento para inhibición de la agregación plaquetarla o para terapia, prevención o tratamiento de trombosis, aterotrombosls, un evento aterotrombótico, derrame cerebral Isquémico, Infarto de miocardio, infarto de miocardio de onda distinta de la Q, ateroesclerosis, enfermedad arterial periférica o angina inestable.

16. Un proceso para preparación de una forma pollmórflca de hidrogenosulfato de clopidogrel, que comprende el paso de utilización de anhldrato de hidrobromuro de clopidogrel conforme a la reivindicación 7 o la reivindicación 8.

17. Uso de anhldrato de hidrobromuro de clopidogrel conforme a la reivindicación 7 o la reivindicación 8 como precursor para otras formas polimórficas de clopidogrel.