Nuevas acil-piperazinonas y su uso como productos farmacéuticos.

Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

• W, X e Y significan,

independientemente, CH2 o C≥O, en donde dicho grupo CH2 puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con un flúor o un grupo alquilo-(C1-C6), en donde dicho grupo alquilo-(C1-C6) puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos R5;

• R1 significa H, alquilo-(C1-C6) sustituido opcionalmente con un grupo CONRaRb, alquenilo-(C2-C6), alquinilo- (C2-C6), fenilo o un grupo -Z-Het, de modo que Z significa una unión o un enlazador seleccionado de CO, alquileno-(C1-C6) o -CO-alquileno-(C1-C6), y Het significa un heterociclo monocíclico de 4 a 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dicho grupo fenilo o heterociclo de R1 puede estar sustituido opcionalmente con uno o múltiples grupo R5;

• R2 significa H, CO2Ra, CORa, CONRaRb, CH2ORc, CH2NRaRb, SO2NRaRb, o P(O)ORaORb;

• R3 significa halógeno, alquilo-(C1-C6), alquenilo-(C2-C6) o alquinilo-(C2-C6);

• R4 significa H, halógeno, CN o CH3;

• Ra, Rb y Rc significan independientemente H, alquilo-(C1-C6), alquenilo-(C2-C6), alquinilo-(C2-C6), o un grupo NRaRb puede formar opcionalmente un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde dicho heterociclo puede estar sustituido opcionalmente con uno o múltiples grupos alquilo-(C1-C6);

• R5 significa halógeno, CN, alquilo-(C1-C6), alquenilo-(C2-C6), alquinilo-(C2-C6), CO2Ra, CORa, CONRaRb, OCORa, ORa, NRaRb, ON≥CRaRb, NRcCORa, NRcCOORa, OCONRaRb, NRcCONRaRb, NRcSO2Ra, S(O)nRa, o SO2NRaRb;

• n significa un número entero seleccionado de 0 a 2;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo

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DESCRIPCIÓN

Nuevas acil-piperazinonas y su uso como productos farmacéuticos La invención se refiere a nuevos compuestos de acil-piperazinona, a la preparación de los compuestos y a intermedios usados en la misma, al uso de los compuestos como medicamentos antibacterianos y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos.

Antecedentes de la invención La invención se refiere, en particular, a nuevos compuestos capaces de inhibir la biosíntesis de ácidos grasos de bacterias y/o parásitos y a su uso como agentes antibacterianos y/o antiparasitarios.

La aparición de patógenos resistentes a los antibióticos se ha convertido en un importante problema sanitario en todo el mundo. De hecho, en la actualidad algunas infecciones están causadas por microorganismos multirresistentes que ya no responden a los tratamientos disponibles. Existe, por lo tanto, la necesidad urgente de nuevos agentes antibacterianos/antiparasitarios con un mecanismo de acción nuevo.

La biosíntesis de ácidos grasos bacterianos (sistema FASII) ha despertado recientemente gran interés para el desarrollo de novedosos agentes antibacterianos/antiparasitarios (Rock et al., J. Biol. Chem. 2006, 281, 17541; Wright y Reynolds, Curr. Opin. Microbiol. 2007, 10, 447) . La organización de componentes en la vía de la biosíntesis de ácidos grasos bacterianos, basada en enzimas discretas, es fundamentalmente diferente del sistema FASI multifuncional presente en mamíferos, abriendo de esta forma buenas perspectivas para la inhibición selectiva. En general, el alto grado de conservación de muchas enzimas del sistema FASII bacteriano debería permitir, asimismo, el desarrollo de agentes antibacterianos/antiparasitarios de más amplio espectro.

Entre todas las enzimas multifuncionales del sistema FASII bacteriano, FabI representa la enoil-ACP reductasa responsable de la última etapa del ciclo de elongación en la biosíntesis de ácidos grasos. Utilizando el cofactor NAD (P) H como fuente de hidruros, FabI reduce el doble enlace en el intermedio trans-2-enoil-ACP hasta el correspondiente producto acil-ACP. Se ha demostrado que esta enzima constituye una diana esencial en patógenos importantes tales como E. coli (Heath et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 26538; Bergler et al., Eur. J. Biochem. 1996, 242, 689) y S. aureus (Heath et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 4654) . Sin embargo, se han aislado otras isoformas tales como FabK a partir de S. pneumoniae (Heath et al., Nature 2000, 406, 145) y FabL a partir de B. subtilis (Heath et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 40128) . Aunque FabK carece de relación estructural y mecánica con FabI (Marrakchi et al., Biochem J. 2003, 370, 1055) , la similitud de FabI con FabL (B. subtilis) , InhA (M. tuberculosis) y PfENR (P. falciparum) ofrece aún oportunidades de obtener interesantes espectros de actividad (Heath et al., Prog. Lipid Res. 2001, 40, 467) .

En la bibliografía se ha informado ya acerca de varios inhibidores de FabI (Tonge et al., Acc. Chem. Res. 2008, 41, 11) . Algunos de ellos, tales como las diazaborinas (Baldock et al., Science 1996, 274, 2107) e isoniacida en su forma activada (Tonge et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003, 100, 13881) actúan modificando de forma covalente el cofactor NAD+. Sin embargo, existen algunos inconvenientes asociados con estos productos. Las diazaborinas se utilizan solo experimentalmente debido a su toxicidad inherente (Baldock et al., Biochem. Pharmacol. 1998, 55, 1541) , en tanto que isoniacida es un profármaco limitado al tratamiento de la tuberculosis susceptible. El hecho de que la isoniacida tenga que ser activada por enzimas inducibles por peróxido de hidrógeno (Schultz et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5009) refuerza las posibilidades de resistencia debida a la falta de activación o aumento de la detoxificación (Rosper et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 2251 y la misma publicación, 1994, 38, 1829) .

Otros inhibidores actúan a través de una interacción no covalente con el complejo de enzima-cofactor. Por ejemplo, se ha descubierto que Triclosan, un conservante extensamente usado en productos de consumo con un amplio espectro de actividad antimicrobiana, es un inhibidor reversible de FabI de E. coli a la cual se une fuertemente (Ward et al., Biochemistr y 1999, 38, 12514) . Estudios de toxicología por vía intravenosa de este compuesto han indicado una DL50 en la rata de 29 mg/kg, lo que excluye claramente la inyección intravenosa (Lyman et al., Ind. Med. Surg. 1969, 38, 42) . Se ha informado acerca de derivados basados en el núcleo de éter 2-hidroxidifenílico de Triclosan (Tonge et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 509, ACS Chem. Biol. 2006, 1, 43, y Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3029; Surolia et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 8086 y la misma publicación, 2008, 16, 5536; Freundlich et al., J. Biol. Chem 2007, 282, 25436; Tipparaju et al., ChemMedChem, 2008, 3, 1250-1268) , así como otros inhibidores basados en diversas clases de moldes derivados del cribado de alto rendimiento (Seefeld et al., Bioorg. Med. Chem Lett. 2001, 11, 2241 y J. Med. Chem. 2003, 43, 1627; Heerding et al., Bioorg. Med. Chem Lett. 2001, 11, 2061; Miller et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3246; Payne et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 3118; Sacchettini et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 20851; Moir et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48, 1541; Montellano et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 6308; Kwak et al., Int. J. Antimicro. Ag. 2007, 30, 446; Lee et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51, 2591; Kitagawa et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 4710, Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 1106, y Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5982; Takahata et al., J. Antibiot. 2007, 60, 123; Kozikowski et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3565) , sin embargo, ninguno de estos inhibidores ha tenido éxito hasta la fecha como medicamento. Es interesante destacar que algunas clases de estos inhibidores muestran actividad tanto sobre FabI

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como sobre FabK: predominantemente, sobre FabK en el caso de compuestos dobles basados en derivados de fenilimidazol de 4-piridonas (Kitagawa et al., J. Med Chem. 2007, 50, 4710) , predominantemente, sobre FabI para los derivados de indol (Payne et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 3118; Seefeld et al., J Med. Chem, 2003, 46, 1627) . No obstante, la moderada actividad sobre la segunda enzima podría convertirse en un inconveniente para tales compuestos, ya que puede dar lugar a un aumento del mecanismo de resistencia debido a la presión de selección añadida (Tonge et al., Acc. Chem. Res. 2008, 41, 11) .

A pesar del atractivo de FabI como diana antibacteriana/antiparasitaria, de momento no se ha aprovechado porque no hay medicamentos en el mercado ni en fases clínicas avanzadas.

El documento WO 2007/135562 (Mutabilis S.A.) describe una serie de derivados de hidroxifenilo que exhiben un 10 espectro de actividad selectivo sobre especies que contienen FabI y dianas relacionadas, en contraste con Triclosan.

Uno de los propósitos de la invención es proporcionar compuestos novedosos que sean activos sobre FabI y dianas relacionadas, con propiedades farmacológicas mejoradas con respecto a los compuestos existentes.

Compendio de la invención Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

en la que:

ï?­ï?  W, X e Y significan independientemente CH2 o C=O, en donde dicho grupo CH2 opcionalmente puede estar sustituido independientemente con un flúor o un grupo alquilo- (C1-C6) , en donde dicho grupo alquilo- (C1-C6) puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos R5;

ï?­ï?  R1 significa H, alquilo- (C1-C6) sustituido opcionalmente con un grupo CONRaRb, alquenilo- (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , fenilo o un grupo -Z-Het, de modo que Z significa una unión o un enlazador seleccionado de CO, alquileno- (C1-C6) o -CO-alquileno- (C1-C6) , y Het significa un heterociclo monocíclico de 4 a 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dicho fenilo o grupo heterocíclico de R1 puede estar sustituido opcionalmente con uno o múltiples (por ejemplo, 1, 2 o 3 )

grupos R5;

ï?­ï?  R2 significa H, CO2Ra, CORa, CONRaRb, CH2ORc, CH2NRaRb, SO2NRaRb o P (O) ORaORb;

ï?­ï?  R3 significa halógeno, alquilo- (C1-C6) , alquenilo- (C2-C6) o alquinilo- (C2-C6) ;

ï?­ï?  R4 significa H, halógeno, CN o CH3;

ï?­ï?  Ra, Rb y Rc significan, independientemente, H, alquilo- (C1-C6) , alquenilo- (C2-C6) , alquinilo- (C2-C6) , o un grupo NRaRb puede formar opcionalmente un heterociclo saturado,... [Seguir leyendo]

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1. Un compuesto de fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

en la que:

ï?­ï?  W, X e Y significan, independientemente, CH2 o C=O, en donde dicho grupo CH2 puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con un flúor o un grupo alquilo- (C1-C6) , en donde dicho grupo alquilo- (C1-C6) puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos R5;

ï?­ï?  R1 significa H, alquilo- (C1-C6) sustituido opcionalmente con un grupo CONRaRb, alquenilo- (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , fenilo o un grupo -Z-Het, de modo que Z significa una unión o un enlazador seleccionado de CO, alquileno- (C1-C6) o -CO-alquileno- (C1-C6) , y Het significa un heterociclo monocíclico de 4 a 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dicho grupo fenilo o heterociclo de R1 puede estar sustituido opcionalmente con uno o múltiples grupo R5; ï?­ï?  R2 significa H, CO2Ra, CORa, CONRaRb, CH2ORc, CH2NRaRb, SO2NRaRb, o P (O) ORaORb; ï?­ï?  R3 significa halógeno, alquilo- (C1-C6) , alquenilo- (C2-C6) o alquinilo- (C2-C6) ;

ï?­ï?  R4 significa H, halógeno, CN o CH3; ï?­ï?  Ra, Rb y Rc significan independientemente H, alquilo- (C1-C6) , alquenilo- (C2-C6) , alquinilo- (C2-C6) , o un grupo NRaRb puede formar opcionalmente un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde dicho heterociclo puede estar sustituido opcionalmente con uno o múltiples grupos alquilo- (C1-C6) ;

ï?­ï?  R5 significa halógeno, CN, alquilo- (C1-C6) , alquenilo- (C2-C6) , alquinilo- (C2-C6) , CO2Ra, CORa, CONRaRb, OCORa, ORa, NRaRb, ON=CRaRb, NRcCORa, NRcCOORa, OCONRaRb, NRcCONRaRb, NRcSO2Ra, S (O) nRa, o SO2NRaRb;

ï?­ï?  n significa un número entero seleccionado de 0 a 2;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto según se ha definido en la reivindicación 1, en el que W, X e Y significan, cada uno, CH2, opcionalmente sustituido de manera independiente con un grupo alquilo- (C1-C6) no sustituido; o W significa C=O y X e Y significan ambos CH2; o W, X e Y significan, cada uno, CH2.

3. Un compuesto según se ha definido en las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 significa H, alquilo- (C1-C6) , 30 alquenilo- (C2-C6) o alquinilo- (C2-C6) ; o R1 significa H, alquilo- (C1-C6) , alquilo- (C1-C6) sustituido opcionalmente con un grupo CONRaRb o un grupo -Z-Het.

4. Un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 significa H, CO2Ra, CORa, CONRaRb, CH2ORc, o CH2NRaRb.

5. Un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 significa halógeno o 35 alquilo- (C1-C6) .

6. Un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 significa H, F, Cl o CH3.

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7. Un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R5 significa independientemente F, alquilo- (C1-C6) , alquenilo- (C2-C6) , alquinilo- (C2-C6) , CORa, CONRaRb, ORa, NRaRb, NRaCORb, S (O) nRa, o SO2NRaRb.

8. Un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Ra y Rb significan, independientemente, H, alquilo- (C1-C6) , alquenilo- (C2-C6) o alquinilo- (C2-C6) .

9. Un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Rc significa H o alquilo (C1-C6) .

10. Un compuesto de fórmula (I) según se ha definido en la reivindicación 1, que es: 4-[4- (4-etil-5-fluoro-2-hidroxifenoxi) -3-fluorobenzoil]-piperazin-2-ona (E1) ; 4-[4- (4-etil-2-hidroxifenoxi) -3-fluorobenzoil]-piperazin-2-ona (E2) ; y Carbonato de 4-fluoro-2-{2-fluoro-4-