Niveles de pro-endotelina-1 para la predicción de riesgo de episodios taquiarrítmicos.

Procedimiento in vitro para la estratificación de riesgo para la aparición de taquiarritmias malignas para un paciente que presenta una cardiopatía que comprende:

- determinar el nivel de CT-proET-1 o fragmentos de la misma de por lo menos 12 aminoácidos en una muestra obtenida de un paciente.

Niveles de pro-endotelina-1 para la predicción de riesgo de episodios taquiarrítmicos.

La invención se refiere a procedimientos in vitro para la estratificación de riesgo para la indicación de la implantación de dispositivo y/o terapia híbrida antiarrítmica para un paciente que presenta una cardiopatía tal como insuficiencia cardiaca. La invención se refiere además a la utilización de un procedimiento de este tipo.

Los cardioversores-desfibriladores implantables (ICD) ponen fin eficazmente a las arritmias ventriculares malignas previniendo la muerte súbita. Sin embargo, la implantación de ICD es costosa, invasiva y se asocia con efectos adversos tales como choques inapropiados, problemas psicosociales, problemas de derivación e infección (Ezekowitz et al, Ann Intern Med 2007; 147: 251-62; Rosenqvist et al, Circulation 1998; 98: 663-70; Sanders GD et al, N Engl J Med 2005; 353: 1471-80) . Es de interés que se haya puesto en duda la rentabilidad de la implantación profiláctica de un ICD (Goldman et al, N Engl J Med 2005; 353: 1513-5) , ya que hasta dos terceras partes de los pacientes mueren sin recibir terapia con ICD previa (Ezekowitz et al, Ann Intern Med 2007; 147:251-62) . Consecuentemente, resulta imperativa la estratificación de riesgo para la indicación adecuada de implantación de dispositivo y/o terapia híbrida antiarrítmica (Ezekowitz et al, Ann Intern Med 2007; 147:251-62) .

La activación del sistema neurohumoral se ha asociado con el riesgo aumentado de taquiarritmias malignas (fibrilación ventricular o taquicardia ventricular rápida) en pacientes con disfunción ventricular izquierda (LV) sistólica. De hecho, niveles aumentados del péptido natriurético tipo B (BNP) indican riesgo aumentado de muerte súbita cardiaca (Berger et al, Circulation 2002; 105:2392-7; Brunner-La Rocca et al, Eur Heart J 2001; 22:1136-43) . Sin embargo, el BNP es un marcador cuantitativo de la gravedad de la insuficiencia cardiaca e indica riesgo aumentado de muerte (Dao et al, J Am Coll Cardiol 2001; 37:379-85) , aunque no es útil para predecir correctamente acontecimientos taquiarrítmicos que requieran antes de terapia con ICD.

Se han observado niveles elevados de endotelina sérica y endotelina grande en pacientes que padecen o que han padecido taquiarritmia ventricular (Szucs et al., J Cardiovasc Pharmacol 2004, 44:S402-6) .

Se ha especulado además, basándose en experimentos a corto plazo, que la ET y la ET grande podrían actuar como mediadores para arritmogénesis en conejos (Alexiou et al., JACC 1998, 32:1773-8) .

El documento US 2005/0177196 A1 especula sobre la utilización de biomarcadores para valorar el riesgo de que los pacientes adquieran taquiarritmia ventricular. Sin embargo, esta solicitud no proporciona en este contexto biomarcadores específicos.

Por tanto, un objetivo de la presente invención consiste en descubrir un marcador que prediga acontecimientos taquiarrítmicos en pacientes que presentan una cardiopatía como por ejemplo insuficiencia cardiaca crónica.

Sorprendentemente, se descubre que niveles aumentados de CT-proET-1 pueden predecir la aparición de un primer acontecimiento taquiarrítmico ventricular maligno que requiere terapia con dispositivo. Los niveles aumentados de CT-proET-1 predicen de manera independiente la aparición futura de taquiarritmias malignas en pacientes con ICD con insuficiencia cardiaca y LV-EF reducida. Además, la medición de los niveles de CT-proET-1 puede ser muy útil para la estratificación de riesgo de pacientes que requieren un ICD para la prevención primaria de muerte súbita arrítmica.

Por tanto, un objeto de la presente invención es un procedimiento in vitro para la estratificación de riesgo para la indicación de implantación de dispositivo ICD y/o una terapia híbrida antiarrítmica para un paciente que presenta una cardiopatía que comprende:

-determinar el nivel de CT-proET-1 o fragmentos de la misma de al menos 12 aminoácidos en una muestra obtenida de un paciente.

En caso de que se determine el nivel de fragmentos de CT-proET-1, estos fragmentos comprenden al menos 12 aminoácidos, preferiblemente al menos 20 aminoácidos, preferiblemente al menos 30 aminoácidos. La endotelina (ET) -1 es un potente vasoconstrictor endógeno derivado del endotelio (Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Goto K, Masaki T. A novel peptide vasoconstrictor, endothelin, is produced by vascular endothelium and modulates smooth muscle Ca2+ channels. J Hypertens Supl. 1988;6:S188-91.) . La ET-1 ejerce sus efectos vasculares mediante la activación de receptores ET (A) y ET (B) en células de músculo liso, lo que produce un aumento en el calcio intracelular (Yanagisawa et al, J Hypertens Supl. 1988;6;S188-91) . La endotelina madura-1 se deriva de un precursor más grande denominado pro-endotelina-1. La pro-endotelina-1 puede procesarse de manera proteolítica dando lugar a diversos fragmentos tal como se describe (Struck J, Morgenthaler NG, Bergmann A. Proteolytic processing pattern of the endothelin-1 precursor in vivo. Peptides. Diciembre de 2005; 26 (12) :2482-6.) . Estos fragmentos se someten a degradación proteolítica en la circulación sanguínea, que puede producirse de manera rápida o lenta, dependiendo del tipo de fragmento y del tipo y concentración/actividad de las proteasas presentes en la circulación. Un ejemplo de estos fragmentos es la pro-endotelina-1 C-terminal (CT-proET-1) , que puede medirse mediante un inmunoensayo de tipo sándwich (Papassotiriou J, Morgenthaler NG, Struck J, Alonso C, Bergmann A. Immunoluminometric assay for measurement of the C-terminal endothelin-1 precursor fragment in human plasma, Clin Chem. Junio de 2006; 52 (6) :1144-5 1.)

Las variables continuas se expresan como media±desviación estándar (DE) o se expresan como mediana (intervalo) y estimación de punto (intervalos de confianza del 95%) tal como se indica. El objetivo fue examinar si la CT-proET-1 contribuye a predecir el tiempo hasta el primer acontecimiento taquiarrítmico maligno. Se definieron las taquiarritmias malignas como taquiarritmias ventriculares rápidas (VT o VF) con duraciones de ciclo $ 250 ms (frecuencia cardiaca ; 240 lpm) lo que conduce probablemente a muerte si no se ponen fin mediante el dispositivo (Bocker D, Block M, Isbruch F, et al. Do patients with an implantable defibrillator live longer? J Am Coll Cardiol 1993, 21:1638-44.) . Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox de una sola variable y de múltiples variables para evaluar las asociaciones entre las medidas del desenlace.

En una forma de realización del procedimiento según la presente invención, dicho nivel de CT-proET-1 o fragmentos de la misma de al menos 12 aminoácidos se correlaciona con el riesgo de padecer primeras taquiarritmias malignas.

El objeto de dicho procedimiento es la estratificación de pacientes según su necesidad de un cardioversordesfibrilador implantable (ICD) y/o una terapia híbrida antiarrítmica.

Según una forma de realización preferida de la invención, dicha etapa de correlación comprende comparar dicho nivel de CT-proET-1 o fragmentos de la misma de al menos 12 aminoácidos con un nivel umbral, mediante lo cual, cuando dicho nivel de CT-proET-1 o fragmentos de la misma de al menos 12 aminoácidos supera dicho nivel umbral, dicho paciente está en alto riesgo de padecer taquiarritmia.

Se han estratificado pacientes con ICD en dos grupos según los niveles de CT-proET-1 o BNP y se ha realizado el análisis de Kaplan-Meier. El riesgo de padecer taquiarritmia fue significativamente superior en pacientes con niveles plasmáticos de CT-proET-1 > 73 pmol/l (mediana) que en pacientes con valores de CT-proET-1 por debajo de este punto de corte (prueba de rangos logarítmicos, p < 0, 001, figura 1A) . No se descubrieron diferencias significativas en pacientes con niveles plasmáticos de BNP $183 pg/ml (mediana) o >183 pg/ml utilizando taquiarritmia maligna como criterio de valoración (prueba de rangos logarítmicos, p = 0, 10, figura 1B) . No se descubrieron asociaciones significativas de la fracción de eyección LV y los niveles de CT-proET-1 (figura 2) . El área bajo la curva ROC que utilizó los niveles de CT-proET-1 para predecir la aparición de una primera taquiarritmia maligna fue de 0, 69 (figura 1A, parte insertada) . La concentración óptima de CT-proET-1 para el cálculo de la precisión de predicción positiva y negativa tal como se obtiene a partir de la curva ROC fue de 75, 5 pmol/l (80, 8% de sensibilidad, 64, 4% de especificidad, 92, 1% de valor predictivo negativo, 39, 6% de valor predictivo positivo y una razón de verosimilitud positiva de 2, 27) . Los niveles plasmáticos de CT-proET-1 contribuyeron de manera significativa a los modelos de regresión de Cox... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento in vitro para la estratificación de riesgo para la aparición de taquiarritmias malignas para un paciente que presenta una cardiopatía que comprende: 5

- determinar el nivel de CT-proET-1 o fragmentos de la misma de por lo menos 12 aminoácidos en una muestra obtenida de un paciente.

2. Procedimiento in vitro según la reivindicación 1, en el que dicho nivel de CT-proET-1 o fragmentos de la misma de por lo menos 12 aminoácidos se correlaciona con el riesgo de taquiarritmias malignas que requieren la implantación de un cardioversor-desfibrilador implantable (ICD) y/o una terapia híbrida antiarrítmica.

3. Procedimiento in vitro según la reivindicación 2, para la prevención primaria de la muerte súbita arrítmica.

4. Procedimiento según la reivindicación 2 o 3, en el que dicha etapa de correlación comprende comparar dicho nivel de CT-proET-1 o fragmentos de la misma de por lo menos 12 aminoácidos con un nivel umbral, encóntrandose así, cuando dicho nivel de CT-proET-1 o fragmentos de la misma de por lo menos 12 aminoácidos o fragmentos de la misma supera dicho nivel umbral, dicho paciente en alto riesgo de taquiarritmia.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicho nivel umbral está en aproximadamente 73 +/- 20% pmol/l.

6. Procedimiento según las reivindicaciones 1-5, en el que la cardiopatía es la insuficiencia cardiaca de etiología o bien isquémica o bien no isquémica. 25

7. Procedimiento según las reivindicaciones 1-6, en el que los pacientes presentan una fracción de eyección LV $ 45%.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha muestra se selecciona de 30 entre el grupo que comprende una muestra de sangre, una muestra de suero y una muestra de plasma.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además combinar dicho nivel de CT-proET-1 o fragmentos de la misma de por lo menos 12 aminoácidos con el nivel/estado de uno o más marcadores, parámetros o factores de pronóstico adicionales, aumentando así la combinación de dicho nivel de CT

proET-1 o fragmentos de la misma de por lo menos 12 aminoácidos con dicho nivel/estado de marcador (es) , parámetro (s) o factor (es) de pronóstico adicional (es) el valor predictivo para el riesgo de dicho procedimiento.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el marcador, parámetro o factor de pronóstico adicional se selecciona de entre un grupo que comprende todos los parámetros enumerados en la tabla 2, que muestran un p <

0, 05 en el análisis de una sola variable o de múltiples variables, siendo así el BNP únicamente un ejemplo para proBNP o fragmentos del mismo de por lo menos 12 aminoácidos que incluyen BNP o NT-proBNP.

11. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho nivel de HCT-proET-1 o fragmentos de la misma de por lo menos 12 aminoácidos se mide con un inmunoensayo de tipo sándwich.