N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

X es -OCH2- o -CH2O-;

Het1 es (i) un heteroarilo de 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno; o (ii) un heteroarilo de 6, 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno cuyo heteroarilo está independientemente sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionado entre Y1 e Y2;

Y1 e Y2 son seleccionados independientemente entre F; Cl; CN; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido por cicloalquilo (C3-C8) o de uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido por de uno a tres F; NR7R8;

alquiloxi (C1-C8), opcionalmente sustituido por de uno a tres R9; cicloalquiloxi (C3-C8); fenilo, opcionalmente sustituido por de uno a tres R10; Het2 y Het3; en el que cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido por de uno a tres R10;

R1 es alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de uno a tres F;

R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl o -OCH3;

R5 es H, CN, F, Cl o R6;

R6 es un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C6) y alquiloxi (C1-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, según lo permitan las reglas de la valencia, por de uno a cinco F;

R7 y R8 son independientemente H; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido por de uno a tres R11; cicloalquilo (C3-C8); o Het2 con' enlace C'; en el que cicloalquilo (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido por de uno a tres R10; o

R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 7 a 9 miembros en forma de puente;

R9 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido por de uno a tres F; Het2; o fenilo , opcionalmente sustituido por de uno a tres R6;

R10 es F, Cl o R6;

R11 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido por de uno a tres F; Het2 con 'enlace C'; o fenilo , opcionalmente sustituido por de uno a tres R6;

Het2 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros del anillo seleccionados entre -NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido sobre un átomos de carbono del anillo por de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre F, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C4)alquileno (C0-C4) y cicloalquilo (C3-C8);

Het3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y

R12 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), en el que alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos por de uno a tres F; o, cuando Het2 está 'unido a N', está ausente.

N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje

La invención se refiere a derivados de sulfonamida, a su uso en medicina, a las composiciones que los contienen, a los procedimientos para su preparación y a los compuestos intermedios utilizados en dichos procedimientos.

Los canales de sodio dependientes de voltaje se encuentran en todas las células excitables, incluyendo miocitos de músculo y neuronas del sistema nervioso central y periférico. En células neuronales, los canales del sodio son principalmente responsables de general aumento rápido del potencial de acción. De esta forma, los canales del sodio son esenciales para el inicio y propagación de las señales eléctricas en el sistema nervioso central. El funcionamiento correcto y adecuado de los canales de sodio es por tanto necesario para un funcionamiento normal de las neuronas. En consecuencia, se cree que un funcionamiento anómalo de los canales del sodio subyace en una variedad de trastornos médicos (véase Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(2): 2435-45 (22) para una revisión general de los trastornos heredados de los canales del sodio) incluyendo epilepsia (Yogeeswari y col., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-62 (24)), arritmia (Noble D., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (22)), miotonla (Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2)), y dolor (Wood, JN y col., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (24)).

Existen en la actualidad al menos nueve miembros conocidos de la familia de subunidades alfa de los canales del sodio dependientes de voltaje (VGSC). Los nombres de esta familia incluyen SCNx, SCNAx, y Navx.x. La familia VGSC se ha dividido filogenéticamente en dos subfamilias Nav1.x (todo menos SCN6A) y Nav2.x (SCN6A). La subfamilia Navlx se puede subdividir funcionalmente en dos grupos, los que son sensibles al bloqueo mediante tetrodotoxina (sensible a TTX o TTX-s) y los que son resistentes al bloqueo mediante tetrodotoxina (resistente a TTX o TTX-r).

La Nav1.7 (PN1, SCN9A) VGSC es sensible al bloqueo mediante tetrodotoxina y preferentemente se expresa en las neuronas simpáticas del sistema periférico y en las neuronas sensoriales. Se ha clonado el gen SCN9A procedente de numerosas especies, incluyendo seres humanos, rata, y conejo, y muestra una identidad de H9 % de aminoácidos entre los genes de ser humano y de rata (Toledo-Aral y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)).

Cada vez más evidencias sugieren que Nav1.7 puede tener un papel clave en diferentes patologías dolorosas, incluyendo la emesis aguda, dolor inflamatorio y/o neuropático. La deleción del gen SCN9A en las neuronas nociceptivas de ratones condujo a una reducción en los umbrales del dolor térmico y mecánico, o a la eliminación de las respuestas al dolor inflamatorio (Nassar y col., Proc Nati Acad Sel USA, 11(34): 1276-11 (24)). En seres humanos, se ha demostrado que la protelna Nav1.7 se acumula en neuromas, especialmente en neuromas dolorosos (Kretschmery col., Acta. Neurochir. (Viena), 144(8): 83-1 (22)). El aumento en mutaciones funcionales en Nav1.7, tanto familiares como esporádicas, se ha vinculado con la eritermialgia primaria, una enfermedad caracterizada por dolor de quemadura e inflamación de las extremidades (Yang y col., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (24), y trastorno paroxísmico por dolor extremo (Waxman, SG Neurology, 7;69(6): 55-7 (27)). De acuerdo con esta observación se ha emitido el informe de que los bloqueantes no selectivos de los canales del sodio, lidocaína y mexiletina, pueden proporcionar alivio sintomático en casos de eritermialgia familiar (Legroux-Crepel y col., Ann. Dermatol Venereol., 13: 429-433) y carbamazepina es eficaz para reducir el número y la gravedad de los ataques en PEPD (Fertleman y col, Neuron.;52(5):767-74 (26). Evidencias adicionales sobre el papel de Nav1.7 en el dolor se encuentran en el fenotipo de pérdida de mutaciones funcionales del gen SCN9A. Cox y colaboradores (Nature, 444(7121 ):894-8 (26)) fueron los primeros en notificar una asociación entre la pérdida de mutaciones funcionales en SNC9A y la indiferencia congénita al dolor (CIP), un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por una completa indiferencia o insensibilidad a un estímulo doloroso. Los estudios posteriores han revelado numerosas mutaciones diferentes que dan como resultado una pérdida en la función del gen SCN9A y en el fenotipo CIP (Goldberg y col, Clin Genet.;71(4): 311-9 (27), Ahmad y col, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (27)).

Los inhibidores de Nav1.7 por tanto se utilizan potencialmente en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, especialmente el dolor, incluyendo: dolor agudo; dolor crónico; dolor neuropático; dolor inflamatorio; dolor visceral; dolor nociceptivo incluyendo dolor post-quirúrgico; y tipos de dolor mixto incluyendo en las visceras, tracto gastrointestinal, estructuras del cráneo, sistema musculoesquelético, espina dorsal, sistema urogenital, sistema cardiovascular y SNC, incluyendo dolor por cáncer, dolor de la espalda y dolor orofacial.

Se conocen algunos inhibidores de los canales del sodio dependientes de tensión útiles en el tratamiento del dolor. Así, el documento WO-A-25/13914 describe derivados de heteroarilamino sulfonilfenilo.

El documento WO-A-28/118758 arilsulfonamidas, y el documento WO-A-29/12242 N-tiazolil bencenosulfonamidas.

Existe, sin embargo, una necesidad continua de proporcionar nuevos inhibidores de Nav1.7 que sean buenos fármacos candidatos.

Preferentemente, los compuestos son inhibidores selectivos del canal Nav1.7. Esto es, los compuestos preferidos muestran afinidad por el canal Nav1.7 con respecto a otros canales Nav. En particular, deberían mostrar una afinidad por el canal Nav1.7 que sea superior a su afinidad por los canales Nav1.5. De manea ventajosa, los compuestos deberían mostrar poca o ninguna afinidad por el canal Nav1.5.

La selectividad por el canal Nav1.7 con respecto a Nav1.5 puede llevar potencialmente a una o más mejoras en el perfil de efectos secundarlos. Sin pretender quedar vinculado por teoría alguna, se cree que dicha selectividad reduce cualesquiera efectos secundarios cardiovasculares que puedan estar asociados con la afinidad por el canal Nav1.5. Preferentemente, los compuestos demuestran una selectividad de 1 veces, más preferentemente de 3 veces, lo más preferentemente de 1 veces, por el canal Nav 1.7 cuando se compara con su selectividad por el canal Nav1.5 a la vez que mantiene buena potencia por el canal Nav1.7.

Además, los compuestos preferidos deberán tener una o más de las siguientes propiedades: ser bien absorbidos en el tracto gastrointestinal; ser metabólicamente estables; tener un buen perfil metabólico, en particular con respecto a la toxicidad o alergenicidad de cualquier metabolito formado; o tiene propiedades farmacocinéticas favorables reteniendo al mismo tiempo su perfil de actividad como Inhibidores del canal Nav1.7. Deberán ser no tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Los fármacos candidatos ideales deberán existir en una forma física que sea estable, no higroscópica y que se formule con facilidad.

Los inventores han encontrado ahora inhibidores de sulfonamida para Nav1.7.

De acuerdo con un primer aspecto la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es -OCH2- o -CH2-;

Het1 es (i) un heteroarilo de 9 o 1 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno; o (ii) un heteroarilo de 6, 9 o 1 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno cuyo heteroarilo está independientemente sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionado entre Yre Y2;

Y1 e Y2 se seleccionan independientemente entre F; Cl; CN; alquilo (Ci-C8), opcionalmente sustituido por cicloalquilo (C3-C8) o de uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido por de uno a tres F; NRrR8; alquiloxi (C-i-Cs), opcionalmente sustituido por de uno a tres R9; cicloalquiloxi (C3-C8); fenilo, opcionalmente sustituido por de uno a tres R1; Het2 y Het3; en el que cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido por de uno a tres R ,

R1 es alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de uno a tres F;

R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl o -OCH3;

R5 es H, CN, F, Cl o R6;

R6 es un grupo seleccionado entre alquilo (Ci-C6) y alquiloxi (C1-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, según lo permitan las reglas de la valencia, por de uno a cinco F;

R7 y R8 son independientemente H; alquilo (Ci-C8), opcionalmente sustituido por de uno a tres R11; cicloalquilo (C3-C8); o Het2... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

R2 O

(I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es -OCH2- o -CH2-;

Het1 es (i) un heteroarilo de 9 o 1 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno; o (ii) un heteroarilo de 6, 9 o 1 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno cuyo heteroarilo está independientemente sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionado entre Yr e Y2;

Y1 e Y2 son seleccionados independientemente entre F; Cl; CN; alquilo (C-i-Cs), opcionalmente sustituido por cicloalquilo (C3-C8) o de uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido por de uno a tres F; NR7R8; alquiloxi (Ci-C8), opcionalmente sustituido por de uno a tres R9; cicloalquiloxi (C3-C8); fenilo, opcionalmente sustituido por de uno a tres R1; Het2 y Het3; en el que cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido por de uno a tres R ,

R1 es alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de uno a tres F;

R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl o -OCFI3;

R5 es H, CN, F, Cl o R6;

R6 es un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C6) y alquiloxi (C1-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, según lo permitan las reglas de la valencia, por de uno a cinco F;

R7 y R8 son independientemente H; alquilo (Ci-C8), opcionalmente sustituido por de uno a tres R11; cicloalquilo (C3-Cs); o Het2 con enlace C; en el que cicloalquilo (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido por de uno a tres R1; o

R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 7 a 9 miembros en forma de puente;

R9 es F; alquiloxi (Ci-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido por de uno a tres F; Het2; o fenilo , opcionalmente sustituido por de uno a tres R6;

R1 es F, Cl o R6;

R11 es F; alquiloxi (Ci-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido por de uno a tres F; Het2 con 'enlace C; o fenilo , opcionalmente sustituido por de uno a tres R6;

Het2 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros del anillo seleccionados entre -NR12-y-Ó-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido sobre un átomos de carbono del anillo por de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre F, alquilo (C1-C6), alquiloxi (Ci-C4)alqu¡leno (C-C4) y cicloalquilo (C3-C8);

Het3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y R12 es H, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8), en el que alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos por de uno a tres F; o, cuando Het2 está 'unido a N, está ausente.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es -OCH2-.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es -CH2O-.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que

comprende uno o dos átomos de nitrógeno cuyo heteroarilo está independientemente sustituido por de uno a tres

sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno cuyo heteroarilo está independientemente sustituido por de uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que Het1 es piridilo independientemente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que Het1 es piridilo independientemente

sustituido por uno o dos Y, y en el que dicho piridilo está orientado como se indica a continuación:

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que dicho piridilo está 2-sustituido por Y1, 3-sustituido por Y2 o, cuando está disustituido, 2-sustituido por Y1 y 3-sustituido por Y2

9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que un compuesto de acuerdo con cualquiera 5 de E1 a E8 en el que Y1 es alquilo (Ci-C8), opcionalmente sustituido por cicloalquilo (C3-C8) o de uno a tres F;

cicloalquilo (C3-C8), opclonalmente sustituido por de uno a tres F; alquiloxi (Ci-C6), opcionalmente sustituido por de uno a tres F; clcloalqulloxl (C3-C8); o Het2.

1. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que Y2 es F, Cl, CN, alquilo (Ci-C8), opclonalmente sustituido por cicloalquilo (C3-C8) o de uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido por de

uno a tres F; alquiloxi (C1-C6), opcionalmente sustituido por de uno a tres F; cicloalquiloxi (C3-C8); o Het2

11. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que R1 es alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), tal como metilo.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que R2, R3y R4son independientemente H, F o Cl.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que R5 es H; CN; F; Cl; alquilo (C1-C4),

opclonalmente sustituido por de uno a tres F; o alquiloxi (C1-C4), opcionalmente sustituido por de uno a tres F.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que R5 es H, CN, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, -OCH3, -OC2H5 o -OCF3.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente 2 aceptables en unión, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, con uno o más excipientes

farmacéuticamente aceptables.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.

17. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se define en cualquiera 25 de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso como un medicamento.

18. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento del dolor.

19. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18 en el que el dolores dolor neuropático, nociceptivo o Inflamatorio.