Moduladores de la serina-treonina proteína quinasa y de PARP.

Un compuesto con una estructura de fórmula XIII, XIV, XV o XVI:

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

Z5 es N o CR6A;

cada R6A, R6B, R6D y R8 independientemente es H o un grupo alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C3-C8, alquelino C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, heteroalquenilo C2-C8, heterocicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo C1-C8, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C12, arilalquilo C7-C12 o heteroarilaquilo C6-C12 opcionalmente sustituido.

o cada R6A, R6B, R6D y R8 independientemente es halo, CF3, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, carboxi bioisóstero, CONR2, OOCR, COR o NO2, R9 es independientemente un grupo alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, heteroalquenilo C2-C8, heterocicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo C1-C8, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C12, arilalquilo C7-C12 o heteroarilalquilo C6-C12 opcionalmente sustituido o

R9 es independientemente halo, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR o NO2,

donde cada R es independientemente H o un grupo alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C3-C8, alquelino C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, heteroalquenilo C2-C8, heterocicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo C1-C8, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10, arilalquilo C7-C12 o heteroarilalquilo C6-C12,

y donde dos R en el mismo átomo o en átomos adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo de 3-8 átomos, que opcionalmente contiene uno o más N, O o S;

y cada grupo R y cada anillo formado por la unión de dos grupos R conjuntamente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halo, ≥O, ≥N-CN, N-OR', ≥NR', OR', ≥NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' y NO2.

Moduladores de la serina-treonina proteína quinasa y de PARP

Referencias cruzada con solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama prioridad con respecto a la 35 U.S.C. § 119 (e) para la solicitud provisional de EE. UU. con Nº de serie 60/842.061 presentada el 1 de septiembre de 2006, la solicitud provisional de EE. UU. con Nº de serie 60/844.542 presentada el 13 de septiembre de 2006; la solicitud provisional de EE. UU. con Nº de serie 60/846.683 presentada el 22 de septiembre de 2006; la solicitud provisional de EE. UU. con Nº de serie 60/873.936 presentada el 7 de diciembre de 2006 y la solicitud provisional de EE. UU. con Nº de serie 60/859.716 presentada el 19 de marzo de 2007.

Campo de la invención La invención se refiere en parte a moléculas que tienen determinadas actividades biológicas que incluyen, sin limitaciones, inhibición de la proliferación celular, modulación de la actividad serina-treonina proteína quinasa y modulación de la actividad polimerasa. Las moléculas de la invención pueden modular la actividad caseína quinasa (CK) (p. ej., actividad CK2) y/o la actividad poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) . La invención también se refiere en parte a los procedimientos para el uso de estas moléculas. Cherubim y col., Anti-Cancer Drug Design, 8 (1993) , 429438 describen cardoxamidas derivadas de fenantreno como agentes citotóxicos.

Descripción de la invención La presente invención en parte proporciona compuestos químicos que tienen determinadas actividades biológicas que incluyen, sin limitaciones, inhibición de la proliferación celular, inhibición de la angiogénesis, modulación de la actividad serina-treonina proteína quinasa y modulación de la actividad polimerasa. Determinadas moléculas pueden modular la actividad caseína quinasa 2 (CK2) y/o la actividad poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y pueden afectar a funciones biológicas que incluyen, sin limitaciones, la inhibición de la transferencia de fosfato gamma de ATP a un sustrato proteico o peptídico, inhibición de la angiogénesis, inhibición de la proliferación celular e inducción de la apoptosis celular, por ejemplo. También se describen en este documento procedimientos para preparar nuevos compuestos químicos, y análogos de los mismos, y procedimientos para el uso de los compuestos precedentes. También se describen en este documento composiciones que comprenden las moléculas descritas anteriormente en combinación con otros agentes, y los procedimientos para el uso de dichas moléculas en combinación con otros agentes.

Los compuestos de la invención tienen las fórmulas generales XIII, XIV, XV y XVI: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde:

Z5 es N o CR6A;

cada R6A, R6B, R6D y R8 independientemente es H o un grupo alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C3-C8, alquelino C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, heteroalquenilo C2-C8, heterocicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo C1-C8, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C12, arilalquilo C7-C12 o heteroarilaquilo C6-C12 opcionalmente sustituido.

o cada R6A, R6B, R6D y R8 independientemente es halo, CF3, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, carboxi bioisóstero, CONR2, OOCR, COR o NO2,

R9 es independientemente un grupo alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C3-C8, alquelino C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, heteroalquenilo C2-C8, heterocicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo C1-C8, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C12, arilalquilo C7-C12 o heteroarilalquilo C6-C12 opcionalmente sustituido o R9 es independientemente halo, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR o NO2,

donde cada R es independientemente H o un grupo alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C3-C8, alquelino C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, heteroalquenilo C2-C8, heterocicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo C1-C8, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10, arilalquilo C7-C12 o heteroarilalquilo C6-C12,

y donde dos R en el mismo átomo o en átomos adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo de 3-8 átomos, que opcionalmente contiene uno o más N, O o S;

y cada grupo R, y cada anillo formado por la unión de dos grupos R conjuntamente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halo, =O, =N-CN, N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' y NO2,

donde cada R' es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 , heteroalquilo C2-C6, heterocicloalquilo C3-C6, acilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10, arilalquilo C7-12 o heteroarilaquilo C6-12, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de halo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, heteroalquilo C1-C4, heterocicloalquilo C3-C4, acilo C1-C6, hidroxi, amino y =O;

y donde dos R' pueden estar unidos para formar un anillo de 3-7 átomos que opcionalmente contenga hasta tres heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S;

n es de 0 a 4; y

p es de 0 a 4; y

el sustituyente opcional mencionado anteriormente se selecciona a partir del grupo compuesto por halo, =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, C≡CR, COOR, CONR2, OOCR, COR y NO2, donde cada R es independientemente H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C3-C8, acilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, heteroalquenilo C2-C8, heterocicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, arilo C6-C10 y heteroarilo C5-C10, y cada R está opcionalmente sustituido con halo, =O, =N-CN, N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, C=CR', COOR', CONR'2, OOCR', COR' y NO2, donde cada R' es independientemente H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C3-C8, acilo C1-C8, arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10;

y donde un grupo heteoalquilo es un grupo alquilo que tiene 1-3 heteroátomos O, S o N o combinaciones de los mismos dentro del resto estructural, un grupo heteroalquenilo es un grupo alquenilo que tiene 1-3 heteroátomos O, S

o N o combinaciones de los mismos dentro del resto estructural y un grupo heteroalquinilo es un grupo alquinilo que tiene 1-3 heteroátomos O, S o N o combinaciones de los mismos dentro del resto estructural.

El término "sustituyente polar" según se usa en este documento se refiere a cualquier sustituyente que tiene un dipolo eléctrico y, opcionalmente, un momento dipolo (p. ej., un sustituyente polar asimétrico tiene un momento dipolo y un sustituyente polar simétrico no tiene momento dipolo) . Entre los sustituyentes polares se incluyen sustituyentes que aceptan o donan un enlace de hidrógeno, y grupo que podrían llevar al menos una carga parcial positiva o negativa en solución acuosa a niveles de pH fisiológico. En determinadas realizaciones, un sustituyente polar es aquel que puede aceptar o donar electrones en un enlace de hidrógeno no covalente con otro resto químico. En determinadas realizaciones, un sustituyente polar se selecciona a partir de un resto carboxi, un carboxi bioisóstero u otro resto derivado de ácido que se encuentra predominantemente como anión a un pH de aproximadamente 7 a 8. Entre otros sustituyentes polares se incluyen, sin limitaciones, grupos que contienen un OH

o un NH, un éter de oxígeno, una amina de nitrógeno, un sulfuro o nitrógeno oxidado, un carbonilo, un nitrilo y un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno u oxígeno tanto aromático como no aromático. En algunas realizaciones, el sustituyente polar representado por R3 es un carboxilato y un carboxilato bioisóstero.

"Carboxilato bioisóstero" o "carboxi bioisóstero" según se usa en este documento se refiere a un resto que se prevé está cargado negativamente hasta un grado sustancial a pH fisiológico.

En determinadas realizaciones, el carboxilato bioisóstero es un resto seleccionado entre el grupo compuesto por:

y sales y profármacos de los anteriores, donde cada R7 es independientemente H o un átomo opcionalmente sustituido entre el grupo compuesto por alquilo C1-10, alquenilo C2-10, heteroalquilo C2-10, anillo carbocíclico C3-8 y 5 anillo heterocíclico C3-8 opcionalmente fusionado con un anillo carbocíclico o heterocíclico adicional opcionalmente sustituido; o R7es un alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o heteroalquilo C2-10 sustituido con un anillo carboclícico C3-8 o un anillo heterocíclico C3-8 opcionalmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto con una estructura de fórmula XIII, XIV, XV o XVI:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

Z5 es N o CR6A;

cada R6A, R6B, R6D y R8 independientemente es H o un grupo alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C3-C8, alquelino C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, heteroalquenilo C2-C8, heterocicloalquenilo C3-C8, 15 alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo C1-C8, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C12, arilalquilo C7-C12 o heteroarilaquilo C6-C12 opcionalmente sustituido.

o cada R6A, R6B, R6D y R8 independientemente es halo, CF3, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, carboxi bioisóstero, CONR2, OOCR, COR o NO2, R9 es independientemente un grupo alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, heteroalquenilo C2-C8, heterocicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo C1-C8, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C12, arilalquilo C7-C12 o heteroarilalquilo C6-C12 opcionalmente sustituido o R9 es independientemente halo, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR o NO2,

donde cada R es independientemente H o un grupo alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C3-C8, alquelino C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, heteroalquenilo C2-C8, heterocicloalquenilo C3-C8, 30 alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo C1-C8, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10, arilalquilo C7-C12 o heteroarilalquilo C6-C12,

y donde dos R en el mismo átomo o en átomos adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo de 3-8 átomos, que opcionalmente contiene uno o más N, O o S;

y cada grupo R y cada anillo formado por la unión de dos grupos R conjuntamente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halo, =O, =N-CN, N-OR', =NR', OR', =NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' y NO2, donde cada R' es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heteroalquilo C2-C6, heterocicloalquilo C3-C6, acilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10, arilalquilo C7-12 o heteroarilalquilo C6-12, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3

C4, heteroalquilo C1-C4, heterocicloalquilo C3-C4, acilo C1-C6, hidroxi, amino y =O;

y donde dos R' puede estar unidos para formar un anillo de 3-7 átomos que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S;

n es de 0 a 4; y

p es de 0 a 4; y

el sustituyente opcional mencionado anteriormente se selecciona a partir del grupo compuesto por halo, =O, =N-CN,

=N-OR, =NR, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, C≡CR, COOR, CONR2, OOCR, COR y NO2, donde cada R es independientemente H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C3-C8, acilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, heteroalquenilo C2-C8, heterocicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, arilo C6-C10 y heteroarilo C5-C10, y cada R está opcionalmente sustituido con halo, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R',

NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, C=CR', COOR', CONR'2, OOCR', COR' y NO2, donde cada R' es independientemente H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C3-C8, acilo C1-C8, arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10;

y donde un grupo heteoalquilo es un grupo alquilo que tiene 1-3 heteroátomos O, S o N o combinaciones de los 25 mismos dentro del resto estructural, un grupo heteroalquenilo es un grupo alquenilo que tiene 1-3 heteroátomos O, S

o N o combinaciones de los mismos dentro del resto estructural y un grupo heteroalquinilo es un grupo alquinilo que tiene 1-3 heteroátomos O, S o N o combinaciones de los mismos dentro del resto estructural.

2. El compuesto según la reivindicación 1, donde Z5 es N. 30

3. El compuesto según la reivindicación 1, donde R8 es un carboxilato o ácido carboxílico.

4. El compuesto según la reivindicación 1, donde R9 se selecciona a partir de -C≡CR, -C≡CH, -CH3, -

CH2CH3, -CF3, -C≡N, -OR y halógeno. 35

5. El compuesto según la reivindicación 4, donde R9 se selecciona a partir de halógeno o -C≡CH.

6. El compuesto según la reivindicación 5, que tiene la siguiente estructura

7. El compuesto según la reivindicación 5, que tiene la siguiente estructura

8. El compuesto según la reivindicación 5, donde p es uno o dos.

9. El compuesto según la reivindicación 5, donde n es uno o dos.

10. Un compuesto de fórmula XIII, XIV, XV o XVI, según se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en el tratamiento de una afección relacionada con proliferación celular aberrante, donde la afección de proliferación celular se selecciona a partir de un cáncer asociado a tumor, un cáncer no asociado a tumor y degeneración macular.

11. Un compuesto para su uso según la reivindicación 10, donde el cáncer es de mama, próstata, páncreas, pulmón, colorrectal, piel u ovario.

12. Un compuesto para su uso según la reivindicación 10, donde el cáncer no tumoral es un cáncer hematopoyético.

13. Un compuesto de fórmula XIII, XIV, XV o XVI, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1

a 9, para uso en el tratamiento del dolor o la inflamación. 20

14. Un compuesto de fórmula XIII, XIV, XV o XVI, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en la inhibición de la angiogénesis.