Métodos para el pronóstico de insuficiencia renal aguda.

Método para evaluar el estado renal en un sujeto, que comprende:

realizar uno o más ensayos configurados para detectar un marcador de lesión de riñón en una muestra de fluido corporal obtenida del sujeto para proporcionar uno o más resultados de ensayo, siendo el marcador de lesión de riñón factor de crecimiento epidérmico y además opcionalmente uno o más de complemento C3, interleucina-4, interleucina-1 alfa, antígeno de nefritis tubulointersticial, factor de crecimiento transformante beta-1, proteína morfogénica ósea 7, osteopontina, netrina 1 y proteína alfa regulada por crecimiento; y

correlacionar el/los resultado(s) de ensayo con uno o más de estratificación del riesgo, estadificación, pronóstico, clasificación y monitorización del estado renal del sujeto, en el que dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de insuficiencia renal aguda (IRA) futura padecida por el sujeto y opcionalmente uno o más cambios futuros en el estado renal del sujeto basándose en el/los resultado(s) de ensayo.

Métodos para el pronóstico de insuficiencia renal aguda Antecedentes de la invención El riñón es responsable de la excreción de agua y solutos del cuerpo. Sus funciones incluyen el mantenimiento del

equilibrio ácido-base, la regulación de las concentraciones de electrolitos, el control del volumen de sangre y la regulación de la tensión arterial. Como tal, la pérdida de función del riñón por medio de lesión y/o enfermedad da como resultado morbimortalidad sustancial. Se proporciona una discusión detallada de lesiones renales Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17ª ed., McGraw Hill, Nueva York, páginas 1741-1830. La enfermedad y/o lesión renal puede ser aguda o crónica. Se describen enfermedades del riñón agudas y crónicas tal como sigue (a partir de Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47ª ed, McGraw Hill, Nueva York, páginas 785-815: “La insuficiencia renal aguda es el empeoramiento de la función renal a lo largo de horas o días, dando como resultado la retención de desechos nitrogenados (tales como nitrógeno de urea) y creatinina en la sangre. La retención de estas sustancias se denomina azotemia. La insuficiencia renal crónica (enfermedad del riñón crónica) resulta de una pérdida anómala de función renal a lo largo de meses a años”.

La insuficiencia renal aguda (IRA, también conocida como lesión de riñón aguda o LRA) es una reducción brusca (detectada normalmente en el plazo de aproximadamente 48 horas a 1 semana) en la filtración glomerular. Esta pérdida de capacidad de filtración da como resultado la retención de productos de desecho nitrogenados (urea y creatinina) y productos de desecho no nitrogenados que se excretan normalmente por el riñón, una reducción en la diuresis o ambos. Se notifica que IRA causa complicaciones en aproximadamente el 5% de las admisiones hospitalarias, el 4-15% de las cirugías de derivación cardiopulmonar y hasta el 30% de las admisiones de cuidados intensivos. La IRA puede clasificarse como prerrenal, renal intrínseca o posrenal según su causa. La enfermedad renal intrínseca puede dividirse adicionalmente en anomalías glomerulares, tubulares, intersticiales y vasculares. Las causas principales de IRA se describen en la siguiente tabla, que está adaptada del Merck Manual, 17ª ed., capítulo 222:

Tipo Factores de riesgo

Prerrenal

Agotamiento del volumen de ECF Diuresis excesiva, hemorragia, pérdidas GI, pérdida de fluido intravascular al espacio extravascular (debido a ascitis, peritonitis, pancreatitis o quemaduras) , pérdida de piel y membranas mucosas, estados de pérdida de sales y agua renales

Bajo gasto cardiaco Cardiomiopatía, IM, taponamiento cardíaco, embolia pulmonar, hipertensión pulmonar, ventilación mecánica de presión positiva

Baja resistencia vascular sistémica Choque septicémico, insuficiencia hepática, fármacos antihipertensores

Resistencia vascular renal aumentada AINE, ciclosporinas, tacrolimús, hipercalcemia, anafilaxia, anestésicos, obstrucción de arteria renal, trombosis de vena renal, septicemia, síndrome hepatorrenal

Tono arteriolar eferente disminuido (que conduce a Inhibidores de ACE o bloqueantes del receptor de

GFR disminuido de presión transcapilar glomerular angiotensina II

reducida, especialmente en pacientes con estenosis

de arteria renal bilateral)

Renal Intrínseca

Lesión tubular aguda Isquemia (estado prerrenal prolongado o grave) : cirugía, hemorragia, obstrucción arterial o venosa; toxinas: AINE, ciclosporinas, tacrolimús, aminoglucósidos, foscarnet, etilenglicol, hemoglobina, mioglobina, ifosfamida, metales pesados, metotrexato, agentes de contraste radiopacos, estreptozotocina

Glomerulonefritis aguda asociada a ANCA: glomerulonefritis crescéntica, poliarteritis nudosa, granulomatosis de Wegener; glomerulonefritis anti-GBM: síndrome de Goodpasture; complejo inmunitario: glomerulonefritis por lupus, glomerulonefritis posinfecciosa, glomerulonefritis crioglobulinémica

Nefritis tubulointersticial aguda Reacción farmacológica (por ejemplo, β-lactamas, AINE, sulfonamidas, ciprofloxacino, diuréticos de tiazida, furosemida, fenitoína, alopurinol, pielonefritis, necrosis papilar

Nefropatía vascular aguda Vasculitis, hipertensión maligna, microangiopatías trombóticas, esclerodermia, ateroembolia

Enfermedades infiltrantes Linfoma, sarcoidosis, leucemia

Posrenal

Precipitación tubular Ã?cido úrico (lisis tumoral) , sulfonamidas, triamtereno, aciclovir, indinavir, metotrexato, ingestión de etilenglicol, proteína de mieloma, mioglobina

Obstrucción uretral Intrínseca: Cálculos, coágulos, tejido renal desprendido, bola de hongos, edema, tumor maligno, defectos congénitos; extrínseca: Tumor maligno, fibrosis retroperitoneal, traumatismo uretral durante cirugía o lesión de alto impacto

Obstrucción de vejiga Mecánica: hiperplasia prostática benigna, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, estructuras uretrales, fimosis, parafimosis, válvulas uretrales, catéter urinario permanente obstruido; reurogénica: fármacos anticolinérgicos, lesión de neuronas motoras superiores o inferiores

En el caso de IRA isquémica, el transcurso de la enfermedad puede dividirse en cuatro fases. Durante una fase de inicio, que dura de horas a días, la perfusión reducida del riñón está evolucionando a lesión. La ultrafiltración glomerular se reduce, el flujo del filtrado se reduce debido a residuos dentro de los túbulos y se produce fuga posterior del filtrado a través del epitelio lesionado. La lesión renal puede estar mediada durante esta fase por

reperfusión del riñón. Al inicio le sigue una fase de extensión que se caracteriza por lesión isquémica continua e inflamación y puede implicar daños endoteliales y congestión vascular. Durante la fase de mantenimiento, que dura de 1 a 2 semanas, se produce lesión de células renales y la filtración glomerular y la diuresis llegan a un mínimo. Puede seguir una fase de recuperación en la cual el epitelio renal se repara y la TFG se recupera gradualmente. A pesar de esto, la tasa de supervivencia de sujetos con IRA puede ser tan baja como de aproximadamente el 60%.

La lesión de riñón aguda provocada por agentes de radiocontraste (también denominados medios de contraste) y otras nefrotoxinas tales como ciclosporina, antibióticos incluyendo aminoglucósidos y fármacos anticancerígenos tales como cisplatino se manifiesta a lo largo de un período de días a aproximadamente una semana. Se cree que la nefropatía inducida por contraste (NIC, que es LRA provocada por agentes de radiocontraste) está provocada por la vasoconstricción intrarrenal (conduciendo a lesión isquémica) y a partir de la generación de especies reactivas de oxígeno que son directamente tóxicas para células epiteliales tubulares renales. NIC se presenta clásicamente como una elevación aguda (comienzo en el plazo de 24-48 horas) pero reversible (pico de 3-5 días, resolución en 1 semana) en nitrógeno de urea en sangre y creatinina en suero.

Un criterio notificado comúnmente para definir y detectar LRA es una elevación abrupta (comúnmente en el plazo de aproximadamente 2-7 días o en el plazo de un período de hospitalización) de creatinina en suero. Aunque el uso de 20 la elevación de creatinina en suero para definir y detectar LRA está bien establecido, la magnitud de la elevación de creatinina en suero y el tiempo a lo largo del que se mide para definir LRA varía considerablemente entre publicaciones. Tradicionalmente, aumentos relativamente grandes en creatinina en suero, tales como del 100%, el

200%, un aumento de al menos el 100% a un valor de más de 2 mg/dl y otras definiciones se usaron para definir LRA. Sin embargo, la tendencia reciente ha sido hacia utilizar aumentos de creatinina en suero más pequeños para definir LRA. La relación entre el aumento de creatinina en suero, LRA y los riesgos para la salud asociados se revisan en Praught y Shlipak, Curr Opin Nephrol Hypertens 14:265-270, 2005 y Chertow et al, J Am Soc Nephrol 16: 3365-3370, 2005. Tal como se describe en estas publicaciones, el empeoramiento agudo de la función renal (LRA) y el aumento del riesgo de muerte y otros desenlaces perjudiciales se sabe ahora que están asociados con aumentos muy pequeños de creatinina en suero. Estos aumentos pueden determinarse como un valor relativo (por ciento) o un nominal. Se ha notificado que aumentos relativos de creatinina en suero de tan sólo el 20% del valor de antes de la lesión indican el empeoramiento de manera aguda de la función renal (LRA) y el aumento del riesgo de salud, pero el valor más comúnmente notificado para definir LRA y aumento del riesgo de salud es un aumento relativo de al menos el 25%. Se... [Seguir leyendo]

1. Método para evaluar el estado renal en un sujeto, que comprende:

realizar uno o más ensayos configurados para detectar un marcador de lesión de riñón en una muestra de fluido corporal obtenida del sujeto para proporcionar uno o más resultados de ensayo, siendo el marcador

de lesión de riñón factor de crecimiento epidérmico y además opcionalmente uno o más de complemento C3, interleucina-4, interleucina-1 alfa, antígeno de nefritis tubulointersticial, factor de crecimiento transformante beta-1, proteína morfogénica ósea 7, osteopontina, netrina 1 y proteína alfa regulada por crecimiento;

y

correlacionar el/los resultado (s) de ensayo con uno o más de estratificación del riesgo, estadificación, pronóstico, clasificación y monitorización del estado renal del sujeto, en el que dicha etapa de correlación comprende asignar una probabilidad de insuficiencia renal aguda (IRA) futura padecida por el sujeto y opcionalmente uno o más cambios futuros en el estado renal del sujeto basándose en el/los resultado (s) de ensayo.

2. Método según la reivindicación 1, en el que dicho (s) resultado (s) de ensayo comprende (n) :

(i) una concentración medida de factor de crecimiento epidérmico, y opcionalmente además una o más de

(ii) una concentración medida de complemento C3,

(iii) una concentración medida de interleucina-4,

(iv) una concentración medida de interleucina-1 alfa,

(v) una concentración medida de antígeno de nefritis tubulointersticial,

(vi) una concentración medida de factor de crecimiento transformante beta-1,

(vii) una concentración medida de proteína morfogénica ósea 7,

(viii) una concentración medida de osteopontina,

(ix) una concentración medida de netrina-1,

y en el que dicha etapa de correlación comprende, para cada resultado de ensayo, comparar dicha concentración medida con una concentración umbral, y

para un marcador que va a positivo, asignar una probabilidad aumentada de padecer IRA futura al sujeto cuando la concentración medida está por encima del umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida está por debajo del umbral o asignar una probabilidad disminuida de padecer IRA futura al sujeto cuando la concentración medida está por debajo del umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida está por encima del umbral, o para un marcador que va a negativo, asignar una probabilidad aumentada de padecer IRA futura al sujeto cuando la concentración medida está por debajo del umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida está por encima del umbral o asignar una probabilidad disminuida de padecer IRA futura al sujeto cuando la concentración medida está por encima del umbral, en relación con una probabilidad asignada cuando la concentración medida está por debajo del umbral.

3. Método según la reivindicación 1, en el que la probabilidad de IRA futura y opcionalmente uno o más cambios futuros en el estado renal es que un acontecimiento de interés sea más o menos probable que se produzca en el plazo de un período seleccionado del grupo que consiste en 30 días, 21 días, 14 días, 7

días, 5 días, 96 horas, 72 horas, 48 horas, 36 horas, 24 horas y 12 horas.

4. Método según la reivindicación 1, en el que el sujeto se selecciona para la evaluación del estado renal basándose en (i) la preexistencia en el sujeto de uno o más factores de riesgo conocidos para IRA prerrenal, renal intrínseca o posrenal o (ii) la existencia de un diagnóstico de uno o más de insuficiencia cardiaca congestiva, preeclampsia, eclampsia, diabetes mellitus, hipertensión, arteriopatía coronaria,

proteinuria, insuficiencia renal, filtración glomerular por debajo del intervalo normal, cirrosis, creatinina en suero por encima del intervalo normal, septicemia, lesión de la función renal, función renal reducida o IRA,

o basándose en someterse o haberse sometido a cirugía vascular mayor, derivación de arterias coronarias u otra cirugía cardíaca, o basándose en la exposición a AINE, ciclosporinas, tacrolimús, aminoglucósidos, foscarnet, etilenglicol, hemoglobina, mioglobina, ifosfamida, metales pesados, metotrexato, agentes de 50 contraste radiopacos o estreptozotocina.

5. Método según la reivindicación 1, en el que dicho método es un método de asignación de un riesgo de

(i) la aparición o no aparición futura de insuficiencia renal aguda en dicho sujeto,

(ii) la aparición o no aparición futura de la necesidad de terapia de sustitución renal en dicho sujeto o

(iii) la aparición o no aparición futura de la necesidad de trasplante renal.

6. Método según la reivindicación 2, en el que dicho uno o más cambios futuros en el estado renal comprenden insuficiencia renal aguda (IRA) futura en el plazo de 72 horas, en el plazo de 48 horas o en el plazo de 24 horas del momento en el que se obtiene la muestra de fluido corporal.

7. Uso de un marcador de lesión de riñón para el pronóstico de insuficiencia renal aguda futura in vitro, en el que el marcador de lesión renal es factor de crecimiento epidérmico, y opcionalmente además uno o más de complemento C3, interleucina-4, interleucina-1 alfa, antígeno de nefritis tubulointersticial, factor de crecimiento transformante beta-1, proteína morfogénica ósea 7, osteopontina, netrina 1 y proteína alfa regulada por crecimiento.

Proteína morfogénica ósea 7