Métodos de tratamiento en los que se utilizan las proteínas de unión a albúmina como dianas.

Composición farmacéutica que comprende paclitaxel acoplado a un anticuerpo anti-SPARC que se une específicamente a osteonectina que es una glicoproteína de 281 aminoácidos,

y un portador farmacéuticamente aceptable.

Métodos de tratamiento en los que se utilizan las proteínas de unión a albúmina como dianas Campo de la invención

Esta invención se refiere a métodos para tratar el cáncer; asi como otras enfermedades que implican la actividad anómala, proliferativa, hiperplásica y remodelante, inflamatoria en tejidos y órganos. La invención se refiere además a métodos para el direccionamiento, la obtención de imágenes y la determinación de la respuesta de tumores de mamíferos a un agente quimioterápico usando ligandos adecuados que reconocen proteínas de unión a albúmina.

Antecedentes de la invención

Se ha mostrado que las formulaciones de nanopartículas de albúmina reducen la toxicidad de agentes terapéuticos escasamente solubles. Por ejemplo, la patente estadounidense 6.537.579 da a conocer una formulación de paclitaxel con nanopartículas de albúmina que está libre de emulsionantes tóxicos.

El agente anticancerígeno paclitaxel, comercializado por Bristol Myers Squibb con la marca comercial Taxol®, está aprobado actualmente para el tratamiento de varios cánceres incluyendo cáncer de ovario, de pulmón y de mama. La limitación principal del uso de paclitaxel es su escasa solubilidad. Por consiguiente, la formulación de Taxol® contiene Cremophor® EL como el vehículo de solubilización, pero la presencia de Cremophor® en esta formulación se ha vinculado con graves reacciones de hipersensibilidad en animales (Lorenz et al., Agents Actions 7, 63-67, 1987) y seres humanos (Weiss et al., J. Clin. Oncol. 8, 1263-1268, 199). Por consiguiente, los pacientes que reciben Taxol® requieren medicación previa con corticosteroides (dexametasona) y antihistamínicos para reducir la hipersensibilidad y anafilaxia que se producen debido a la presencia de Cremophor®.

En cambio, Abraxane® también conocido como ABI-7 es una formulación de paclitaxel con nanopartículas de albúmina, libre de Cremophor®, comercializada por Abraxis Oncology. El uso de una nanopartícula de albúmina como vehículo da como resultado la formación de un coloide cuando se reconstituye con solución salina. Basándose en estudios clínicos, se ha mostrado que el uso de Abraxane® se caracteriza por reacciones de hipersensibilidad reducidas en comparación con Taxol®. Por consiguiente, no se requiere medicación previa para pacientes que reciben Abraxane®.

Otra ventaja de la formulación de nanopartículas de albúmina es que excluyendo emulsionantes tóxicos es posible administrar mayores dosis de paclitaxel en intervalos más frecuentes de lo que es posible actualmente con Taxol®. Existe el potencial de que podría observarse una eficacia potenciada en tumores sólidos como consecuencia de (i) mayores dosis tolerables (3 mg/m2), (ii) semivida más larga, (iii) disponibilidad local del tumor prolongada y/o (iv) liberación sostenida in vivo. Abraxane® reduce las reacciones de hipersensibilidad mientras mantiene o mejora el efecto quimioterápico del fármaco.

Se sabe que las nanopartículas coloidales o las partículas de tamaño < 2 nm tienden a concentrarse en el sitio del tumor debido a vasculaturas con fugas. Este efecto se ha descrito para varias formulaciones liposomales (Papahadjopoulos, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U S A. 88, 1146, 1991); (Gabizon, A., Cáncer Res., 52, 891, 1992); (Dvorak, et al., Am. J. Pathol. 133, 95, 1988); (Dunn, et al., Pharm, Res., 11, 116-122, 1994) y (Gref, et al, Science 263, 16-163, 1994). Es posible que nanopartículas de paclitaxel localizadas en el sitio del tumor puedan dar como resultado la liberación retardada del fármaco en el sitio del tumor dando como resultado una mayor eficacia en comparación con la administración del fármaco en su forma solubilizada (que contiene Cremophor®).

Tales formulaciones de nanopartículas comprenden al menos aproximadamente el 5% del agente activo en forma de nanopartícula. Además, tales formulaciones de nanopartículas comprenden al menos aproximadamente el 6%, al menos aproximadamente el 7%, al menos aproximadamente el 8%, o al menos aproximadamente el 9% del agente activo en forma de nanopartícula. Además, tales formulaciones de nanopartículas comprenden al menos aproximadamente el 95% o al menos aproximadamente el 98% del agente activo en forma de nanopartícula.

La proteína secretada ácida y rica en cisterna (SPARC), también conocida como osteonectina, es una proteína de 281 aminoácidos. SPARC tiene afinidad por una amplia variedad de ligandos incluyendo cationes (por ejemplo, Ca2+, Cu2+, Fe2+), factores de crecimiento (por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)), proteínas de la matriz extracelular (ECM) (por ejemplo, colágeno l-V y colágeno IX, vitronectina y trombospondina 1), células endoteliales, plaquetas, albúmina e hidroxiapatita. La expresión de SPARC está regulada con respecto al desarrollo, y se expresa predominantemente en tejidos que experimentan remodelación durante el desarrollo normal o en respuesta a lesión (véase, por ejemplo, Lañe et al., FASEB J., 8, 163-173 (1994)). Se expresan altos niveles de proteína SPARC en huesos y dientes en desarrollo.

SPARC es una proteína matricelular regulada por incremento en varios cánceres agresivos, pero que está ausente en tejidos normales (Porter et al., J. Histochem. Cytochem., 43, 791(1995)). En efecto, la expresión de SPARC se induce en una variedad de tumores (por ejemplo, de vejiga, hígado, ovario, riñón, intestino y mama). Por ejemplo, en el cáncer de vejiga, la expresión de SPARC se ha asociado con carcinoma avanzado. Se ha mostrado que los tumores de vejiga invasivos de estadio T2 o superior expresan mayores niveles de SPARC a los de tumores de

vejiga de estadio T1 (o tumores menos superficiales), y tienen un mal pronóstico (véase, por ejemplo, Yamanaka et al., J. Urology, 166, 2495-2499 (21)). En meningiomas, la expresión de SPARC se ha asociado sólo con tumores invasivos (véase, por ejemplo, Rempel et al., Clinical Cáncer Res., 5, 237-241 (1999)). La expresión de SPARC también se ha detectado en el 74,5% de las lesiones de carcinoma de mama invasivo in situ (véase, por ejemplo, Bellahcene, et al., Am. J. Pathol., 146, 95-1 (1995)) y el 54,2% de carcinoma ductal infiltrante de mama (véase, por ejemplo, Kim et al., J. Korean Med. Sci., 13, 652-657 (1998)). La expresión de SPARC también se ha asociado con microcalcificación frecuente en el cáncer de mama (véase, por ejemplo, Bellahcene et al., citado anteriormente), lo que sugiere que la expresión de SPARC puede ser responsable de la afinidad de la metástasis de mama por el hueso. También se sabe que SPARC se une a albúmina (véase, por ejemplo, Schnitzer, J Biol. Chem., 269, 672 (1994)).

La terapia con anticuerpos es un método eficaz para controlar una enfermedad en la que puede identificarse un marcador proteico especifico. Los ejemplos incluyen Avastin, un anticuerpo anti-VEGF, Rituxan, un anticuerpo anti- CD2 y Remicade, un anticuerpo anti-TNF. Como tal, un anticuerpo contra SPARC representaría un agente terapéutico importante para tratar tumores humanos y de otros mamíferos, así como otros trastornos proliferativos, hiperplásicos, remodelantes e inflamatorios que expresan la proteína SPARC. Adicionalmente, un anticuerpo contra SPARC conjugado con un medio de contraste o de obtención de imágenes sería un medio para detectar y diagnosticar tales trastornos.

Sigue existiendo la necesidad de un método para tratar tumores humanos y de otros mamíferos, así como otros trastornos proliferativos, hiperplásicos, remodelantes e inflamatorios. Además, sigue existiendo la necesidad de determinar la respuesta de un tumor humano o de otro mamífero para evaluar la eficacia del agente quimioterápico. Adicionalmente, se necesitan medios adecuados para detectar y diagnosticar tales trastornos. Estas y otras ventajas de la invención, así como características inventivas adicionales, resultarán evidentes a partir de la descripción de la invención proporcionada en el presente documento.

Breve sumario de la invención

La invención se refiere a las siguientes realizaciones definidas en los siguientes puntos 1 a 9:

1. Una composición farmacéutica de suministro en el sitio de enfermedad que comprende paclitaxel acoplado a un anticuerpo anti-SPARC que se une específicamente a osteonectina que es una glicoproteína de 281 aminoácidos, y un portador farmacéuticamente aceptable.

2. El uso de paclitaxel acoplado a un anticuerpo anti-SPARC que se une específicamente a osteonectina que es una glicoproteína de 281 aminoácidos, en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer en un mamífero.

3. El uso del punto 2, en el que el mamífero... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende paclitaxel acoplado a un anticuerpo anti-SPARC que se une específicamente a osteonectina que es una glicoproteína de 281 aminoácidos, y un portador farmacéuticamente aceptable.

2. Uso de paclitaxel acoplado a un anticuerpo anti-SPARC que se une específicamente a osteonectina que es

una glicoproteína de osteonectina de 281 aminoácidos, en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer en un mamífero.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que el mamífero es un ser humano.

4. Uso según la reivindicación 2, en el que el anticuerpo es monoclonal.

5. Uso según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo es humanizado.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la enfermedad es un cáncer.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el anticuerpo es monoclonal.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el anticuerpo es humanizado.