Método para prevenir la enfermedad renal y tratar sus síntomas.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que es 2-metilen-19-nor-20(S)-1,

25-dihidroxivitamina D3 o sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en la prevención de la enfermedad renal en un sujeto con riesgo de desarrollar enfermedad renal sin inducir hipercalcemia en el sujeto.

Método para prevenir la enfermedad renal y tratar sus síntomas Campo de la invención

Esta Invención se refiere a compuestos de vitamina D útiles para prevenir la enfermedad renal y tratar sus síntomas; más particularmente a compuestos de vitamina D útiles para prevenir y tratar síntomas de nefritis lúpica.

Antecedentes de la invención

La enfermedad renal se ha convertido en un problema sanitario cada vez más importante virtualmente en todos los países del mundo incluyendo países muy desarrollados tales como los Estados Unidos. Actualmente, hay 25. pacientes sometidos a diálisis renal que han perdido el uso casi completo de sus riñones. Son aproximadamente diez veces ese número de pacientes los que han perdido algún grado de función renal debido a enfermedad renal y están avanzando hacia el fallo renal completo. El fallo renal se evidencia por una disminución de la velocidad de filtración de los glomérulos (GFR, por sus siglas en inglés) desde un valor alto de 11 ml/minuto hasta 3 ml/minuto a menudo cuando se inicia la diálisis.

Muchos factores contribuyen al desarrollo de la enfermedad renal. La presión sanguínea elevada es uno de los factores contribuyentes significativos, como lo es tener diabetes tipo I y tipo II. Los tratamientos actuales para el fallo renal se limitan a la hemodiálisis, un procedimiento extremadamente costoso que actualmente es soportado por los gobiernos federales debido a que los pacientes no se pueden permitir este procedimiento por sí mismos. El coste anual de la enfermedad renal en los Estados Unidos está por encima de 42. millones de dólares. Según esto, métodos eficaces para prevenir la enfermedad renal y tratar sus síntomas no solo proporcionarían un benefició sanitario importante sino también un beneficio económico importante.

Los sujetos que tienen enfermedad renal se tratan a menudo con compuestos de vitamina D para reducir su hiperparatiroidismo secundario que resulta como una consecuencia de la enfermedad renal. (Véanse, por ejemplo, las Solicitudes de Patente de Estados Unidos Publicadas número US 251124591 y US 26/171983). Sin embargo, generalmente se cree que los compuestos de vitamina D contribuyen al fallo renal en lugar de representar un papel en el tratamiento o la prevención de la enfermedad renal.

El documento US22/2883 divulga un método para tratar síntomas de SLE que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de vitamina D. No se menciona la 2MD en el documento.

El documento US25/18721 divulga el uso de 2MD en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades en las que se desea la formación de hueso, en particular la osteoporosis.

El lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés) es un trastorno autoinmune no específico de un órgano, multigénico muy polimorfo. De media, afecta a 15-5 personas por 1. al año. Principalmente, afecta a las mujeres (aproximadamente 9 de cada 1 casos), y ciertas poblaciones étnicas parecen predispuestas a desarrollar la enfermedad, principalmente las poblaciones afrocaribeña, afroamericana e hispanoamericana.

Aunque no se conoce el origen del SLE, es una enfermedad multifactorial y se han identificado diferentes factores etiológicos. Como para los factores genéticos, la sensibilidad a la enfermedad es claramente multigénica. Se ha mostrado que varios genes están implicados en la sensibilidad genética, tales como los alelos DR2 y DR3 del sistema HLA. También se ha mostrado que otros genes no relacionados con el sistema HLA están implicados. Por otra parte, también se ha identificado que los factores medioambientales tienen un efecto causal sobre el SLE, tales como la radiación ultravioleta (naturaleza fotosensible de la erupción lúpica) y las hormonas sexuales (mujeres en períodos de actividad genital, papel de y durante el embarazo).

A nivel biológico, las características del SLE incluyen un síndrome inflamatorio generalizado durante las reacciones lúpicas, notablemente con una gran cantidad de secreción de TNF-a; trastornos hematológicos y anormalidades serológicas, predominantemente la existencia de anticuerpos antinucleares (ANA, por sus siglas en inglés) que pueden comprender anti-ADN, antihistonas, antinucleosomas, anti-Sm, anti-SSA o anti-SSB, y anticuerpos antirribonucleoproteínicos (RNP). Los pacientes también pueden producir anticuerpos dirigidos contra los elementos figurados de la sangre o fosfolípidos; algunos de estos autoanticuerpos son capaces de participar en la formación de complejos inmunitarios en circulación; e hipocomplementemia relacionada con el uso del complemento por los complejos inmunitarios (relacionado con un fallo renal grave que mejora durante las remisiones), y/o un déficit de constitución de C2 o C4 (predisposición a SLE).

La nefritis lúpica (LN, por sus siglas en inglés) es la manifestación del SLE en el riñón. La nefritis lúpica es una manifestación frecuente en aproximadamente 35-55% de los sujetos que tienen SLE y es uno de los principales factores de pronóstico en el diagnóstico del SLE. Se puede detectar probando la hematuria (presencia de sangre en la orina), la leucocituria (presencia de glóbulos blancos en la orina), la presión sanguínea elevada o, lo más comúnmente, la proteinuria (niveles elevados de proteína en la orina). La detección de una nefropatía es un momento crucial que influye en el pronóstico de la enfermedad renal, debido a que la LN a menudo puede avanzar

hasta el fallo renal crónico en de 5 a 1 años. En este caso, la supervivencia del paciente sólo se puede conseguir con diálisis o un trasplante de riñón.

El mecanismo principal del desarrollo de la LN se centra en la formación y la deposición de autoanticuerpos dentro de las estructuras del riñón. Una de las rutas clave de la patogénesis de la LN es el daño glomerular que activa una cascada de respuestas Inflamatorias y humorales locales que dan como resultado una degradación renal general.

Ha faltado el desarrollo de métodos para prevenir la enfermedad renal y tratar sus síntomas, Incluyendo la nefritis lúplca en particular. Los tratamientos actualmente aprobados son limitados en su eficacia y tienen efectos secundarlos numerosos y graves. La forma activa de la vitamina D3 ha resultado ser un potente agente ¡nmunomodulador, mostrando eficacia para tratar diversos modelos murlnos de enfermedades autolnmunitarias.

Por lo tanto, existe una necesidad de un compuesto de vitamina D3 que sea eficaz para prevenir la enfermedad renal y sus síntomas en sujetos con riesgo de desarrollar enfermedad renal así como eficaz para tratar (es decir, reducir la gravedad o frenar el avance de) síntomas de enfermedad renal.

Compendio de la invención

Se ha descubierto ahora que un análogo de vitamina D es capaz de prevenir la enfermedad renal y sus síntomas.

En una realización, la presente invención se refiere a un nuevo método para prevenir la enfermedad renal administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende 2-met¡len-19-nor-2(S)-

1.25- dihidroxivitamina D3 (2MD) o sus sales farmacéuticamente aceptables a un sujeto con riesgo de desarrollar enfermedad renal sin Inducir hlpercalcemia en el sujeto.

En otra realización, la presente Invención se refiere a métodos para prevenir síntomas de enfermedad renal, incluyendo proteinuria, daño glomerular y esplenomegalla, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende 2-metilen-19-nor-2(S)-1,25-dihidroxivitamina D3 (2MD) o sus sales farmacéuticamente aceptables a un sujeto con riesgo de desarrollar síntomas de enfermedad renal sin inducir hipercalcemia en el sujeto.

En otra realización, la presente Invención se refiere a un método para tratar síntomas de enfermedad renal administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende 2-metilen-19-nor-2(S)-

1.25- dihidroxivitamina D3 (2MD) o sus sales farmacéuticamente aceptables a un sujeto que exhibe síntomas de enfermedad renal. En una realización, el síntoma de enfermedad renal que se ha de tratar es proteinuria y/o esplenomegalia.

En una realización, la 2-metilen-19-nor-2(S)-1,25-dihidroxivitamina D3 se formula en una forma oral, tópica, transdérmica, parenteral, para inyección o para infusión en cantidades que varían de ,1 pg/día a aproximadamente 5 pg/día por kg de peso corporal.

Otras características de la presente invención se hará evidente después de una revisión de la memoria descriptiva, las reivindicaciones y los dibujos.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1. (A) Estructura molecular de la 1a,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D3); (B) Estructura molecular de la 2- metilen-19-nor-(2S)-1a,25-(OH)2D3... [Seguir leyendo]

1. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que es 2-metilen-19-nor-2(S)-1,25-dihidroxivitamina D3 o sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en la prevención de la enfermedad renal en un sujeto con riesgo de desarrollar enfermedad renal sin inducir hlpercalcemia en el sujeto.

2. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, en el que the enfermedad renal es nefritis lúpica.

3. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, en el que la 2-metilen-19-nor-2(S)-1,25-dlh¡drox¡v¡tamina D3 se formula en una forma de dosificación oral, tópica, transdérmica, parenteral, para inyección o para Infusión.

4. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz varía de ,1 pg/día a 5 pg/día por kg de peso corporal.

5. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que es 2-metilen-19-nor-2(S)-1,25-dlhidrox¡v¡tam¡na D3 o sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en la prevención de síntomas de enfermedad renal en un sujeto con riesgo de desarrollar síntomas de enfermedad renal sin inducir hipercalcemia en el sujeto.

6. El compuesto para el uso según la reivindicación 5, en el que la enfermedad renal es nefritis lúpica.

7. El compuesto para el uso según la reivindicación 5, en el que los síntomas de la enfermedad renal se seleccionan del grupo que consiste en proteinuria, daño glomerular y esplenomegalia.

8. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que es 2-metilen-19-nor-(2S)-1a25-dihidroxivitamlna D3 (2MD) o sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento de síntomas de enfermedad renal en un sujeto que tiene síntomas de enfermedad renal sin inducir hipercalcemia en el sujeto.

9. El compuesto para el uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad renal es nefritis lúpica.

1. El compuesto para el uso según la reivindicación 8, en el que los síntomas de enfermedad renal se seleccionan del grupo que consiste en proteinuria y esplenomegalia.

11. El compuesto para el uso según la reivindicación 8, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz de 2MD varía de ,1 pg/día a 5 pg/día por kg de peso corporal.

12. El compuesto para el uso según la reivindicación 11, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz de 2MD varía de ,1 pg/día a 1 pg/día por kg de peso corporal.

13. El compuesto para el uso según la reivindicación 11, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz de 2MD varía de aproximadamente ,25 pg/día a aproximadamente ,3 pg/día por kg de peso corporal.