Método para la detección global de ganancias y/o pérdidas cromosómicas y array de búsqueda de alteraciones genéticas.

Método para la detección global de ganancias y/o pérdidas cromosómicas y array de búsqueda de alteraciones genéticas.

La presente invención se refiere a un método in vitro de obtención de datos útiles para la detección y/o cuantificación de ganancias y/o pérdidas cromosómicas en un sujeto con una enfermedad genética. También se refiere a un método in vitro para el diagnóstico o pronóstico de una enfermedad genética o el diseño de tratamiento en un sujeto con una enfermedad genética caracterizado por comprender la detección de cambios en el número de copias de regiones cromosómicas concretas. Además, también se refiere a un array que comprende sondas que detectan cambios en el número de copias de dichas regiones cromosómicas y al uso del array para el diagnóstico o pronóstico de una enfermedad genética o el diseño de tratamiento en un sujeto con una enfermedad genética. También se refiere al uso de determinadas regiones cromosómicas como biomarcador para el mismo fin. La enfermedad genética es cáncer o una enfermedad congénita.

La presente invención se refiere a un método in vitro para el diagnóstico o pronóstico de una enfermedad genética o el diseño de tratamiento en un sujeto con una enfermedad genética caracterizado por comprender la detección de cambios en el número de copias de regiones cromosómicas concretas. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo del análisis genético.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La aparición de sistemas de análisis genómico masivo han permitido analizar en un sólo experimento el estado de miles de regiones a lo largo del genoma humano contribuyendo al conocimiento del componente genético de diversas patologías. La miniaturización de los sistemas de hibridación ha convertido a los arrays en una herramienta de alto rendimiento para el estudio de enfermedades congénitas y genéticas con afectación de uno o más cromosomas, con alteraciones de tamaños diversos, conteniendo la mayoría de ellas varias decenas, cientos o incluso miles de genes afectados que ponen de manifiesto la necesidad del uso de herramientas de estudio masivo (Fröhling S et al., 2008, N Engl J Med. 359 (7) :722-34) . Los arrays identifican cambios en el número de copias a lo largo de todo el genoma tanto ganancias como pérdidas incluyendo deleciones homocigotas y amplificaciones génicas. El conocimiento de las alteraciones en el ácido desoxirribonucléico (ADN, cambios significativos, heterogéneos y recurrentes con posiciones concretas en las regiones cromosómicas implicadas) hace necesario su estudio al establecerse su valor diagnóstico y pronóstico, proporcionando factores objetivos para clasificar enfermedades así como para controlar e indicar tratamientos específicos, al descubrirse genes dianas y terapias específicas (Albertson DG et al., 2003, Hum Mol Genet. 12, 2:R145-52; Zhao X et al., 2004, Cancer Res. 64 (9) :3060-71) . Entre los métodos para el análisis del genoma se encuentran la hibridación genómica comparada (CGH) , la hibridación in situ (FISH) , arrays con cromosomas artificiales de levadura (“Bacterial Artificial Chromosome” BAC arrays) , técnicas basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y el cariotipo. El conocimiento genético se ha fundamentado en los hallazgos de análisis citogenéticos convencionales y métodos moleculares, que son técnicas con limitaciones y ventajas, que pueden ser complementarias. El cariotipo tiene una baja resolución, es necesario realizar previamente cultivos celulares que alarga el tiempo de diagnóstico, selecciona clones con ventaja proliferativa, analiza un bajo número de células y existe subjetividad en la interpretación pero permite el estudio global del genoma. La CGH convencional informa del contenido del ADN de varios miles o millones de células pero presenta inespecificidad en la hibridación por el tamaño de las sondas. La FISH es muy específica, se puede realizar en interfase y/o metafase pero es parcial, dirigida a zonas del genoma y limitada generalmente a tres fluorocromos y sus combinaciones. Por otra parte, la PCR es económica pero parcial y dirigida a regiones concretas en cada análisis. El uso de arrays resuelve algunas de estas limitaciones al proporcionar mayor resolución, mayor número de regiones en cada estudio y objetividad en el análisis genético.

Existen diversos arrays para estudiar globalmente el genoma que comprenden miles de sondas y la tendencia es aumentar las sondas contenidas en los mismos. Así de arrays que contenían 77 sondas subteloméricas para identificación de retraso mental, se pasó a arrays de expresión con 20.000 a 50.000 sondas y/o arrays que detectan polimorfismos con medio millón ó 1.800.000 sondas. Análisis comparativos de estas plataformas muestran la sensibilidad y especificidad de los distintos arrays (Fadista J et al., 2012, PLoSOne. 7, 2:e31025) . Los arrays comerciales disponibles en la actualidad tienen en común el elevado número de secuencias pero características diferentes como son: el método de producción, distintos tamaños en las secuencias inmovilizadas (entre 25-80 nucleótidos) y el tipo de marcaje para la hibridación (único o doble) . La fabricación estandarizada de estos arrays ha ido completando y mejorando formatos sucesivos y se han diseñado con fines diferentes: estudio de variaciones génicas, análisis preimplatación de embriones, microdeleciones, genotipado, estudio de neoplasias hematológicas, análisis de genes supresores y oncogenes y análisis de metilación (Curtis C et al., 2009, BMC Genomics. 10:588-610; Miller DT et al., 2010, Am J HumGenet. 286 (5) :749-64; Crespo I et al., 2011, J Mol Diagn.13 (6) :634-47 y Tabernero MD et al, 2012, Genes Chromosomes Cancer. 2012, 51 (6) :606-17) .

El alto número de sondas inmovilizadas en los distintos arrays diseñados hace imprescindible el uso de herramientas informáticas para obtener la gran cantidad de información contenida. Los análisis matemáticos identifican las variaciones en toda la extensión del genoma, y la dependencia de recursos bioinformáticos tienen un impacto no despreciable en la incorporación al diagnóstico clínico de esta tecnología. Actualmente, los arrays contienen millones de sondas de oligonucleótidos con un importante coste de fabricación y de recursos en el análisis de la información que contienen, pero no existe un array simple y específico para analizar en muestras de ADN el número de copias de los 24 cromosomas en toda su extensión con utilidad en cáncer, enfermedades genéticas y/o hereditarias u otras patologías. Por lo tanto es necesario un array de menor tamaño que los actuales, que siga siendo informativo para detectar el número de copias de todos los cromosomas y las regiones de interés en enfermedades genéticas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un método in vitro para el diagnóstico o pronóstico de una enfermedad genética o para el diseño de un tratamiento personalizado en un sujeto con una enfermedad genética mediante la detección de cambio en el número de copias de regiones cromosómicas concretas que proporcionan información sobre todos los cromosomas. La invención también se refiere a un array de búsqueda de alteraciones útil como herramienta diagnóstica y/o pronostica de alteraciones genéticas y para la individualización de tratamiento en pacientes que proporciona información sobre todos los cromosomas. El método de la invención y el uso del array de la invención también permiten orientar los siguientes pasos diagnósticos con otras técnicas complementarias según la muestra analizada para ser una alternativa a las herramientas existentes de diagnóstico convencional y evaluar la muestra con otros métodos complementarios. El método de la presente invención y el array de la invención permiten, hibridando con secuencias distribuidas en los 24 cromosomas, identificar las alteraciones del número de copias de regiones cromosómicas y obtener información de estado de genes importantes en enfermedades genéticas de manera más sencilla que los métodos actuales manteniendo la especificidad.

Un primer aspecto de la invención se refiere a un método in vitro de obtención de datos útiles para la detección y/o cuantificación de al menos una ganancia y/o pérdida cromosómica en una muestra aislada de un sujeto con una enfermedad genética, donde la detección se realiza en las regiones cromosómicas 1p36, 1p35, 1p34, 1p33, 1p32, 1p31, 1p22, 1p21, 1p13, 1p12, 1p11, 1q21, 1q22, 1q23, 1q24, 1q25, 1q31, 1q32, 1q41, 1q42, 1q43. 1q44, 2p25, 2p24, 2p23, 2p22, 2p21, 2p16, 2p15, 2p14, 2p13, 2p12, 2p11, 2q11, 2q12, 2q13, 2q14, 2q21, 2q22, 2q23, 2q24, 2q31, 2q32, 2q33, 2q34, 2q35, 2q36, 2q37, 3p26, 3p25, 3p24, 3p23, 3p22, 3p21, 3p14, 3p13, 3p12, 3p11, 3q11, 3q12, 3q13, 3q21, 3q22, 3q23, 3q24, 3q25, 3q26, 3q27, 3q28, 3q 29, 4p16, 4p15, 4p14, 4p13, 4p12, 4q12, 4q13, 4q21, 4q22, 4q23, 4q24, 4q25, 4q26, 4q27, 4q28, 4q31, 4q32, 4q33, 4q34, 4q35, 5p15, 5p14, 5p13, 5p12, 5q11, 5q12, 5q13, 5q14, 5q15, 5q21, 5q22, 5q23, 5q31, 5q32, 5q33, 5q34, 5q35, 6p25, 6p24, 6p23, 6p22, 6p21, 6p12, 6p11, 6q11, 6q12, 6q13, 6q14, 6q15, 6q16, 6q21, 6q22, 6q23, 6q24, 6q25, 6q26, 6q27, 7p22, 7p21, 7p15, 7p14, 7p13, 7p12, 7p11, 7q11, 7q21, 7q22, 7q31, 7q32, 7q33, 7q34, 7q35, 7q36, 8p23, 8p22, 8p21, 8p12, 8p11, 8q11, 8q12, 8q13, 8q21, 8q22, 8q23, 8q24, 9p24, 9p23, 9p22, 9p21, 9p13, 9p12, 9p11, 9q12, 9q13, 9q21, 9q22, 9q31, 9q32, 9q33, 9q34, 10p15, 10p14, 10p13, 10p12, 10p11, 10q11, 10q21, 10q22, 10q23, 10q24, 10q25, 10q26, 11p15, 11p14, 11p13, 11p12, 11p11, 11q12, 11q13, 11q14, 11q21, 11q22, 11q23, 11q24, 11q25, 12p13, 12p12, 12p11, 12q12, 12q13, 12q14, 12q15, 12q21, 12q22, 12q23, 12q24, 13q12, 13q13, 13q14, 13q21, 13q22, 13q31, 13q32, 13q33, 13q34, 14q11, 14q12, 14q13, 14q21, 14q22, 14q23, 14q24, 14q31, 14q32, 15q11, 15q12, 15q13, 15q14,... [Seguir leyendo]

1. Método in vitro de obtención de datos útiles para la detección y/o cuantificación de al menos una ganancia y/o pérdida cromosómica en una muestra aislada de un sujeto con una enfermedad genética, donde la detección se realiza en las regiones cromosómicas 1p36, 1p35, 1p34, 1p33, 1p32, 1p31, 1p22, 1p21, 1p13, 1p12, 1p11, 1q21, 1q22, 1q23, 1q24, 1q25, 1q31, 1q32, 1q41, 1q42, 1q43. 1q44, 2p25, 2p24, 2p23, 2p22, 2p21, 2p16, 2p15, 2p14, 2p13, 2p12, 2p11, 2q11, 2q12, 2q13, 2q14, 2q21, 2q22, 2q23, 2q24, 2q31, 2q32, 2q33, 2q34, 2q35, 2q36, 2q37, 3p26, 3p25, 3p24, 3p23, 3p22, 3p21, 3p14, 3p13, 3p12, 3p11, 3q11, 3q12, 3q13, 3q21, 3q22, 3q23, 3q24, 3q25, 3q26, 3q27, 3q28, 3q 29, 4p16, 4p15, 4p14, 4p13, 4p12, 4q12, 4q13, 4q21, 4q22, 4q23, 4q24, 4q25, 4q26, 4q27, 4q28, 4q31, 4q32, 4q33, 4q34, 4q35, 5p15, 5p14, 5p13, 5p12, , 5q11, 5q12, 5q13, 5q14, 5q15, 5q21, 5q22, 5q23, 5q31, 5q32, 5q33, 5q34, 5q35, 6p25, 6p24, 6p23, 6p22, 6p21, 6p12, 6p11, 6q11, 6q12, 6q13, 6q14, 6q15, 6q16, 6q21, 6q22, 6q23, 6q24, 6q25, 6q26, 6q27, 7p22, 7p21, 7p15, 7p14, 7p13, 7p12, 7p11, 7q11, 7q21, 7q22, 7q31, 7q32, 7q33, 7q34, 7q35, 7q36, 8p23, 8p22, 8p21, 8p12, 8p11, 8q11, 8q12, 8q13, 8q21, 8q22, 8q23, 8q24, 9p24, 9p23, 9p22, 9p21, 9p13, 9p12, 9p11, 9q12, 9q13, 9q21, 9q22, 9q31, 9q32, 9q33, 9q34, 10p15, 10p14, 10p13, 10p12, 10p11, 10q11, 10q21, 10q22, 10q23, 10q24, 10q25, 10q26, 11p15, 11p14, 11p13, 11p12, 11p11, 11q12, 11q13, 11q14, 11q21, 11q22, 11q23, 11q24, 11q25, 12p13, 12p12, 12p11, 12q12, 12q13, 12q14, 12q15, 12q21, 12q22, 12q23, 12q24, 13q12, 13q13, 13q14, 13q21, 13q22, 13q31, 13q32, 13q33, 13q34, 14q11, 14q12, 14q13, 14q21, 14q22, 14q23, 14q24, 14q31, 14q32, 15q11, 15q12, 15q13, 15q14, 15q15, 15q21, 15q22, 15q23, 15q24, 15q25, 15q26, 16p13, 16p12, 16p11, 16q11, 16q12, 16q13, 16q21, 16q22, 16q23, 16q24, 17p13, 17p12, 17p11, 17q11, 17q12, 17q21, 17q22, 17q23, 17q24, 17q25, 18p11, 18q11, 18q12, 18q21, 18q22, 18q23, 19p13, 19p12, 19q12, 19q13, 20p13, 20p12, 20p11, 20q11, 20q12, 20q13, 21q11, 21q21, 21q22, 22q11, 22q12, 22q13, Xp22, Xp21, Xp11, Xq11, Xq12, Xq13, Xq21, Xq22, Xq23, Xq24, Xq25, Xq26, Xq27, Xq28, Yp11 y Yq11.

2. Método según la reivindicación 1 donde la enfermedad genética es cáncer o una enfermedad congénita.

3. Método según la reivindicación 2 donde el cáncer es cáncer del sistema nervioso central, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, leucemias linfáticas crónicas, leucemias linfáticas agudas, mieloma múltiple o un síndrome mielodisplásico.

4. Método según la reivindicación 3 donde el cáncer del sistema nervioso central es glioma, meningioma benigno, meningioma maligno, oligodendroglioma o glioblastoma multiforme.

5. Método según la reivindicación 2 donde la enfermedad congénita es síndrome de Down, síndrome de Edwards o síndrome de Patau.

6. Método in vitro para el diagnóstico o pronóstico de una enfermedad genética o para el diseño de un tratamiento personalizado en un sujeto con una enfermedad genética caracterizado por comprender los siguientes pasos:

a. detectar y/o cuantificar al menos una ganancia y/o pérdida cromosómica en las regiones cromosómicas 1p36, 1p35, 1p34, 1p33, 1p32, 1p31, 1p22, 1p21, 1p13, 1p12, 1p11, 1q21, 1q22, 1q23, 1q24, 1q25, 1q31, 1q32, 1q41, 1q42, 1q43. 1q44, 2p25, 2p24, 2p23, 2p22, 2p21, 2p16, 2p15, 2p14, 2p13, 2p12, 2p11, 2q11, 2q12, 2q13, 2q14, 2q21, 2q22, 2q23, 2q24, 2q31, 2q32, 2q33, 2q34, 2q35, 2q36, 2q37, 3p26, 3p25, 3p24, 3p23, 3p22, 3p21, 3p14, 3p13, 3p12, 3p11, 3q11, 3q12, 3q13, 3q21, 3q22, 3q23, 3q24, 3q25, 3q26, 3q27, 3q28, 3q 29, 4p16, 4p15, 4p14, 4p13, 4p12, 4q12, 4q13, 4q21, 4q22, 4q23, 4q24, 4q25, 4q26, 4q27, 4q28, 4q31, 4q32, 4q33, 4q34, 4q35, 5p15, 5p14, 5p13, 5p12, 5q11, 5q12, 5q13, 5q14, 5q15, 5q21, 5q22, 5q23, 5q31, 5q32, 5q33, 5q34, 5q35, 6p25, 6p24, 6p23, 6p22, 6p21, 6p12, 6p11, 6q11, 6q12, 6q13, 6q14, 6q15, 6q16, 6q21, 6q22, 6q23, 6q24, 6q25, 6q26, 6q27, 7p22, 7p21, 7p15, 7p14, 7p13, 7p12, 7p11, 7q11, 7q21, 7q22, 7q31, 7q32, 7q33, 7q34, 7q35, 7q36, 8p23, 8p22, 8p21, 8p12, 8p11, 8q11, 8q12, 8q13, 8q21, 8q22, 8q23, 8q24, 9p24, 9p23, 9p22, 9p21, 9p13, 9p12, 9p11, 9q12, 9q13, 9q21, 9q22, 9q31, 9q32, 9q33, 9q34, 10p15, 10p14, 10p13, 10p12, 10p11, 10q11, 10q21, 10q22, 10q23, 10q24, 10q25, 10q26, 11p15, 11p14, 11p13, 11p12, 11p11, 11q12, 11q13, 11q14, 11q21, 11q22, 11q23, 11q24, 11q25, 12p13, 12p12, 12p11, 12q12, 12q13, 12q14, 12q15, 12q21, 12q22, 12q23, 12q24, 13q12, 13q13, 13q14, 13q21, 13q22, 13q31, 13q32, 13q33, 13q34, 14q11, 14q12, 14q13, 14q21, 14q22, 14q23, 14q24, 14q31, 14q32, 15q11, 15q12, 15q13, 15q14, 15q15, 15q21, 15q22, 15q23, 15q24, 15q25, 15q26, 16p13, 16p12, 16p11, 16q11, 16q12, 16q13, 16q21, 16q22, 16q23, 16q24, 17p13, 17p12, 17p11, 17q11, 17q12, 17q21, 17q22, 17q23, 17q24, 17q25, 18p11, 18q11, 18q12, 18q21, 18q22, 18q23, 19p13, 19p12, 19q12, 19q13, 20p13, 20p12, 20p11, 20q11, 20q12, 20q13, 21q11, 21q21, 21q22, 22q11, 22q12, 22q13, Xp22, Xp21, Xp11, Xq11, Xq12, Xq13, Xq21, Xq22, Xq23, Xq24, Xq25, Xq26, Xq27, Xq28, Yp11 y Yq11 en una muestra aislada de un sujeto;

b. comparar el número de copias de las regiones cromosómicas detectadas y/o cuantificadas en el paso (a) con niveles estándar;

c. encontrar al menos una diferencia significativa en la comparación del paso (b) ;

d. asociar la diferencia significativa del paso (c) a una ganancia o a una pérdida genética; y

e. asociar las ganancias o pérdidas genéticas del paso (d) a una enfermedad genética.

7. Método según la reivindicación 6 donde en el paso (d) y el paso (e) la ganancia o pérdida genética es una pérdida o ganancia de al menos un cromosoma entero, de al menos uno de los brazos de un cromosoma o de al menos una región cromosómica de al menos uno de los brazos de un cromosoma, donde la región cromosómica comprende al menos un gen.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7 donde la detección y/o cuantificación del paso (a) se realiza mediante la detección y/o cuantificación de al menos un gen que se encuentre localizado en las regiones cromosómicas descritas en el paso (a) .

9. Método según la reivindicación 8 donde la detección y/o cuantificación del paso (a) se realiza mediante la detección y/o cuantificación de los genes de la tabla 1.

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 donde la enfermedad

genética es cáncer o una enfermedad congénita. 5

11. Método según la reivindicación 10 donde el cáncer es cáncer del sistema nervioso central, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, leucemia linfática crónica, leucemia linfática aguda, mieloma múltiple o un síndrome mielodisplásico.

12. Método según la reivindicación 11 donde el cáncer del sistema nervioso central es glioma, meningioma benigno, meningioma maligno, oligodendroglioma o glioblastoma multiforme.

13. Método según la reivindicación 10 donde la enfermedad congénita es síndrome de Down, síndrome de Edwards o síndrome de Patau.

14. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 donde la detección de la ganancia y/o pérdida cromosómica se realiza mediante hibridación con sondas de 20 ácido desoxirribonucléico.

15. Método según la reivindicación 14 donde el número de sondas se sitúa entre 10.000 y 20.000.

16. Método según la reivindicación 15 donde el número de sondas se sitúa entre 14.000 y 15.000.

17. Método según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 donde las sondas tienen entre 20 y 200 pares de bases. 30

18. Método según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17 donde las sondas se sitúan en un soporte sólido.

19. Método según la reivindicación 18 donde las sondas están marcadas con fluorocromos.

20. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 donde la muestra se selecciona de la lista que comprende tejido, líquido cefalorraquídeo, mucosa oral, sangre, plasma, suero, linfa, liquido pleural y orina.

21. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 donde el sujeto es un humano.

22. Uso in vitro del número de copias de las regiones cromosómicas 1p36, 1p35, 1p34, 1p33, 1p32, 1p31, 1p22, 1p21, 1p13, 1p12, 1p11, 1q21, 1q22, 1q23, 1q24, 1q25, 1q31, 1q32, 1q41, 1q42, 1q43. 1q44, 2p25, 2p24, 2p23, 2p22, 2p21, 2p16, 2p15, 2p14, 2p13, 2p12, 2p11, 2q11, 2q12, 2q13, 2q14, 2q21, 2q22, 2q23, 2q24, 2q31, 2q32, 2q33, 2q34, 2q35, 2q36, 2q37, 3p26, 3p25, 3p24, 3p23, 3p22, 3p21, 3p14, 3p13, 3p12, 3p11, 3q11, 3q12, 3q13, 3q21, 3q22, 3q23, 3q24, 3q25, 3q26, 3q27, 3q28, 3q 29, 4p16, 4p15, 4p14, 4p13, 4p12, 4q12, 4q13, 4q21, 4q22, 4q23, 4q24, 4q25, 4q26, 4q27, 4q28, 4q31, 4q32, 4q33, 4q34, 4q35, 5p15, 5p14, 5p13, 5p12, 5q11, 5q12, 5q13, 5q14, 5q15, 5q21, 5q22, 5q23, 5q31, 5q32, 5q33, 5q34, 5q35, 6p25, 6p24, 6p23, 6p22, 6p21, 6p12, 6p11, 6q11, 6q12, 6q13, 6q14, 6q15, 6q16, 6q21, 6q22, 6q23, 6q24, 6q25, 6q26, 6q27, 7p22, 7p21, 7p15, 7p14, 7p13, 7p12, 7p11, 7q11, 7q21, 7q22, 7q31, 7q32, 7q33, 7q34, 7q35, 7q36, 8p23, 8p22, 8p21, 8p12, 8p11, 8q11, 8q12, 8q13, 8q21, 8q22, 8q23, 8q24, 9p24, 9p23, 9p22, 9p21, 9p13, 9p12, 9p11, 9q12, 9q13, 9q21, 9q22, 9q31, 9q32, 9q33, 9q34, 10p15, 10p14, 10p13, 10p12, 10p11, 10q11, 10q21, 10q22, 10q23, 10q24, 10q25, 10q26, 11p15, 11p14, 11p13, 11p12, 11p11, 11q12, 11q13, 11q14, 11q21, 11q22, 11q23, 11q24, 11q25, 12p13, 12p12, 12p11, 12q12, 12q13, 12q14, 12q15, 12q21, 12q22, 12q23, 12q24, 13q12, 13q13, 13q14, 13q21, 13q22, 13q31, 13q32, 13q33, 13q34, 14q11, 14q12, 14q13, 14q21, 14q22, 14q23, 14q24, 14q31, 14q32, 15q11, 15q12, 15q13, 15q14, 15q15, 15q21, 15q22, 15q23, 15q24, 15q25, 15q26, 16p13, 16p12, 16p11,

16q11, 16q12, 16q13, 16q21, 16q22, 16q23, 16q24, 17p13, 17p12, 17p11, 17q11, 17q12, 17q21, 17q22, 17q23, 17q24, 17q25, 18p11, 18q11, 18q12, 18q21, 18q22, 18q23, 19p13, 19p12, 19q12, 19q13, 20p13, 20p12, 20p11, 20q11, 20q12, 20q13, 21q11, 21q21, 21q22, 22q11, 22q12, 22q13, Xp22, Xp21, Xp11, Xq11, Xq12, Xq13, Xq21, Xq22, Xq23, Xq24, Xq25, Xq26, Xq27, Xq28, Yp11 y Yq11 como marcador diagnóstico o pronóstico de enfermedades genéticas o para el diseño de un tratamiento personalizado en un sujeto con una enfermedad genética.

23. Uso según la reivindicación 22 donde la enfermedad genética es cáncer o una enfermedad congénita.

24. Uso según la reivindicación 23 donde el cáncer es cáncer del sistema nervioso central, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, leucemia linfática crónica, leucemia linfática aguda, mieloma múltiple o un síndrome mielodisplásico.

25. Uso según la reivindicación 24 donde el cáncer del sistema nervioso central es glioma, meningioma benigno, meningioma maligno, oligodendroglioma o glioblastoma multiforme.

26. Uso según la reivindicación 23 donde la enfermedad congénita es síndrome de Down, síndrome de Edwards o síndrome de Patau.

27. Array que comprende sondas que detectan ganancias y/o pérdidas de las regiones cromosómicas 1p36, 1p35, 1p34, 1p33, 1p32, 1p31, 1p22, 1p21, 1p13, 1p12, 1p11, 1q21, 1q22, 1q23, 1q24, 1q25, 1q31, 1q32, 1q41, 1q42, 1q43. 1q44, 2p25, 2p24, 2p23, 2p22, 2p21, 2p16, 2p15, 2p14, 2p13, 2p12, 2p11, 2q11, 2q12, 2q13, 2q14, 2q21, 2q22, 2q23, 2q24, 2q31, 2q32, 2q33, 2q34, 2q35, 2q36, 2q37, 3p26, 3p25, 3p24, 3p23, 3p22, 3p21, 3p14, 3p13, 3p12, 3p11, 3q11, 3q12, 3q13, 3q21, 3q22, 3q23, 3q24, 3q25, 3q26, 3q27, 3q28, 3q 29, 4p16, 4p15, 4p14, 4p13, 4p12, 4q12, 4q13, 4q21, 4q22, 4q23, 4q24, 4q25, 4q26, 4q27, 4q28, 4q31, 4q32, 4q33, 4q34, 4q35, 5p15, 5p14, 5p13, 5p12, 5q11, 5q12, 5q13, 5q14, 5q15, 5q21, 5q22, 5q23, 5q31, 5q32, 5q33, 5q34, 5q35, 6p25, 6p24, 6p23, 6p22, 6p21, 6p12, 6p11,

6q11, 6q12, 6q13, 6q14, 6q15, 6q16, 6q21, 6q22, 6q23, 6q24, 6q25, 6q26, 6q27, 7p22, 7p21, 7p15, 7p14, 7p13, 7p12, 7p11, 7q11, 7q21, 7q22, 7q31, 7q32, 7q33, 7q34, 7q35, 7q36, 8p23, 8p22, 8p21, 8p12, 8p11, 8q11, 8q12, 8q13, 8q21, 8q22, 8q23, 8q24, 9p24, 9p23, 9p22, 9p21, 9p13, 9p12, 9p11, 9q12, 9q13, 9q21, 9q22, 5 9q31, 9q32, 9q33, 9q34, 10p15, 10p14, 10p13, 10p12, 10p11, 10q11, 10q21, 10q22, 10q23, 10q24, 10q25, 10q26, 11p15, 11p14, 11p13, 11p12, 11p11, 11q12, 11q13, 11q14, 11q21, 11q22, 11q23, 11q24, 11q25, 12p13, 12p12, 12p11, 12q12, 12q13, 12q14, 12q15, 12q21, 12q22, 12q23, 12q24, 13q12, 13q13, 13q14, 13q21, 13q22, 13q31, 13q32, 13q33, 13q34, 14q11, 14q12, 14q13, 14q21, 14q22, 14q23, 10 14q24, 14q31, 14q32, 15q11, 15q12, 15q13, 15q14, 15q15, 15q21, 15q22, 15q23, 15q24, 15q25, 15q26, 16p13, 16p12, 16p11, 16q11, 16q12, 16q13, 16q21, 16q22, 16q23, 16q24, 17p13, 17p12, 17p11, 17q11, 17q12, 17q21, 17q22, 17q23, 17q24, 17q25, 18p11, 18q11, 18q12, 18q21, 18q22, 18q23, 19p13, 19p12, 19q12, 19q13, 20p13, 20p12, 20p11, 20q11, 20q12, 20q13, 21q11, 21q21, 21q22, 22q11, 22q12, 15 22q13, Xp22, Xp21, Xp11, Xq11, Xq12, Xq13, Xq21, Xq22, Xq23, Xq24, Xq25, Xq26, Xq27, Xq28, Yp11 y Yq11 donde el número de dichas sondas se sitúa entre 10.000 y 20.000; donde dichas sondas comprenden las sondas descritas en la tabla 5.

28. Array según la reivindicación 27 donde el número de las sondas se sitúa entre 12.000 y 15.000.

29. Array según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 28 donde las sondas se sitúan en un soporte sólido. 25

30. Array según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29 donde las sondas detectan los genes de la tabla 1.

31. Uso del array según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30 para el diagnóstico

o pronóstico de enfermedades genéticas o para el diseño de un tratamiento personalizado en un sujeto con una enfermedad genética.

32. Uso según la reivindicación 31 donde la enfermedad genética es cáncer o una enfermedad congénita.

33. Uso según la reivindicación 32 donde el cáncer es cáncer del sistema nervioso

central, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, leucemia linfática crónica, leucemia linfática aguda, mieloma múltiple o un síndrome mielodisplásico.

34. Uso según la reivindicación 33 donde el cáncer del sistema nervioso central es glioma, meningioma benigno, meningioma maligno, oligodendroglioma o glioblastoma multiforme.

35. Uso según la reivindicación 32 donde la enfermedad congénita es síndrome de Down, síndrome de Edwards o síndrome de Patau.

FIGURA 1

FIGURA 1 (continuación) FIGURA 1 (continuación) FIGURA 1 (continuación) FIGURA 1 (continuación)

FIGURA 1 (continuación)

FIGURA 2.

FIGURA 3

FIGURA 4

FIGURA 5

FIGURA 6

FIGURA 7

A

B

C

D

E

F

FIGURA 8

FIGURA 9

FIGURA 10