Método de preparación de una forma cristalina no susceptible de hidratarse.

Un método para preparar Polimorfo A de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida;

caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que tiene almenos las posiciones de reflexión 2θ

que comprende calentar a una temperatura entre 40ºC y el punto de ebullición del disolvente una mezcla quecomprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, n-heptano, 1-clorobutano, tolueno, 1-butanol y1-pentanol, y Polimorfo B de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida; caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que tiene al menos las posiciones de reflexión 2θ

Método de preparación de una forma cristalina no susceptible de hidratarse Campo de la invención Esta invención se refiere a un método de preparación de una forma cristalina no susceptible de hidratarse a partir de una forma cristalina susceptible de hidratarse de 3-bromo-1- (3-cloro-2-piridinil) -N-[4-ciano-2-metil-6[ (metilamino) carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida.

Antecedentes de la invención Las publicaciones de patente PCT WO 04/067528 y WO 06/062978 describen métodos para la preparación de 3bromo-1- (3-cloro-2-piridinil) -N-[4-ciano-2-metil-6-[ (metilamino) -carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 1) , así como la utilidad de este compuesto como insecticida. El documento WO 06/062978 describe, además, la purificación del Compuesto 1 por recristalización en 1-propanol.

En la técnica se conoce bien que ciertos compuestos cristalinos pueden existir como polimorfos. El término “polimorfo” se refiere a una forma cristalina particular de un compuesto químico que puede cristalizarse en distintas formas cristalinas, y estas formas tienen distintas disposiciones y/o conformaciones de las moléculas en la red cristalina. Si bien los polimorfos pueden tener la misma composición química, también pueden diferir en su composición debido a la presencia o ausencia de agua u otras moléculas co-cristalizadas, que pueden estar unidas débil o fuertemente en la red. Los polimorfos pueden diferir en propiedades químicas, físicas y biológicas, tales como forma cristalina, densidad, dureza, color, estabilidad química, punto de fusión, higroscopicidad, capacidad de suspensión, velocidad de disolución y disponibilidad biológica.

Hasta ahora no ha sido posible predecir la presencia y el número de polimorfos cristalinos de cualquier compuesto, ni las propiedades físico-químicas particulares de cualquier polimorfo particular. De manera más importante, la estabilidad termodinámica y el comportamiento potencialmente diferente después de la administración en organismos vivos no pueden determinarse con anticipación.

Sumario de la invención Esta invención se dirige a un método de preparación del Polimorfo A del Compuesto I, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que tiene por lo menos las posiciones de reflexión 2θ: 6, 78, 11, 09, 19, 94, 20, 99, 26, 57, 26, 98 y 31, 52; que comprende calentar a una temperatura entre aproximadamente 40 °C y el punto de ebullición del disolvente, una mezcla que comprende (a) un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, n-heptano, 1-clorobutano, tolueno, 1-butanol y 1-pentanol, y el Polimorfo B del Compuesto 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que tiene por lo menos las posiciones de reflexión 2θ: 7, 43, 9, 89, 18, 68, 19, 36, 22, 16, 23, 09 y 25, 70.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo del Polimorfo A del Compuesto 1, que muestra el recuento de intensidad absoluta comparado gráficamente con las posiciones de reflexión 2θ.

La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X en polvo del Polimorfo B del Compuesto 1, que muestra el recuento de intensidad absoluta comparado gráficamente con las posiciones de reflexión 2θ.

Descripción detallada de la invención Tal como se utilizan en esta memoria, los términos y expresiones “comprende”, “que comprende”, “incluye”, “que incluye”, “tiene”, “que tiene”, o cualquier otra variación de éstos, pretenden abarcar una inclusión no excluyente. Por ejemplo, una composición, un proceso, método, artículo o aparato que comprende una lista de elementos no se limita necesariamente sólo a esos elementos, sino que puede incluir otros elementos que no estén expresamente listados o sean inherentes a tal composición, proceso, método, artículo o aparato. Además, a menos que se especifique expresamente lo contrario, “o” se refiere a un incluyente y no a un “o” excluyente. Por ejemplo, una condición A o B se satisface mediante cualquiera de los siguientes criterios: A es verdadero (o presente) y B es falso (o no presente) , A es falso (o no presente) y B es verdadero (o presente) , y tanto A como B son verdaderos (o presentes) .

Asimismo, los artículos indefinidos “un (a) ” y “unos (as) ” que preceden un elemento o componente de la invención están previstos para ser no restrictivos con respecto a la cantidad de instancias (es decir, incidencias) del elemento o componente. Por consiguiente, “un (a) ” o “unos (as) ” deben interpretarse para incluir uno o por lo menos uno, y la forma singular de la palabra del elemento o componente también incluye el plural, a menos que el número obviamente implique que es singular.

El Compuesto 1 es 3-bromo-1- (3-cloro-2-piridinil) -N-[4-ciano-2-metil-6-[ (metilamino) carbonil]fenil]-1H-pirazol-5carboxamida y tiene la siguiente estructura química:

Br

NC

.

El Compuesto 1 puede existir en más de una forma cristalina (es decir, polimorfo) . Una persona con experiencia en la técnica apreciará que un polimorfo del Compuesto 1 puede exhibir efectos beneficiosos (por ejemplo, idoneidad para la preparación de formulaciones útiles, rendimiento biológico mejorado) comparado con otro polimorfo o una mezcla de polimorfos del mismo Compuesto 1. Las diferencias con respecto a estabilidad química, filtrabilidad, higroscopicidad, punto de fusión, densidad del sólido y fluidez pueden tener un efecto significativo sobre el desarrollo de los métodos de producción y las formulaciones, y sobre la calidad y eficacia de los agentes de tratamiento de plantas.

Ahora, se ha descubierto un método para la preparación de un polimorfo no susceptible de hidratarse del Compuesto 1 (Polimorfo A) a partir de un polimorfo susceptible de hidratarse del Compuesto I (Polimorfo B) que, típicamente, se forma, inicialmente, mediante procesos de preparación del Compuesto 1. El contenido de agua del Polimorfo B cambia significativamente al ser expuesto a variaciones en la humedad atmosférica. A diferencia del Polimorfo B, el Polimorfo A no gana ni pierde cantidades de agua cuando es sometido a variaciones en la humedad atmosférica. Además, típicamente, el Polimorfo A no se convierte en Polimorfo B durante almacenamiento a largo plazo. Esta estabilidad sorprendente facilita un ensayo más consistente del Compuesto 1. Estas características también hacen que el Polimorfo A del Compuesto 1 sea adecuado para la producción de formulaciones sólidas estables de larga duración, permitiendo que se especifique un contenido de ingrediente activo estable.

Además, el Polimorfo A tiene una forma física que permite una filtración más eficaz, comparada con el Polimorfo B. Durante la síntesis y el aislamiento a gran escala, la mayor facilidad en la separación del Polimorfo A puede disminuir los costos del proceso de fabricación.

La difracción de rayos X en polvo se utiliza para identificar las fases cristalizadas de los dos Polimorfos A y B del Compuesto 1. Para caracterizar los Polimorfos A y B se obtuvieron datos con un difractómetro de polvo automático Philips X’PERT, Modelo 3040. Muestras a temperatura ambiente se hicieron funcionar en modo discontinuo con un cambiador de muestras multi-posición Modelo PW 1775 o Modelo PW 3065. El difractómetro estaba equipado con una ranura variable automática, un contador proporcional de xenon y un monocromador de grafito. La radiación era Cu (Kα) , 45 kV, 40 mA. Las muestras se prepararon como un frotis seco sobre un soporte de especímenes de vidrio con detección de fondo reducida. Los datos se recopilaron en ángulos 2θ de 2 a 60 grados, usando una exploración continua con un tamaño de etapa equivalente de 0, 03 grados y un tiempo de recuento de 2, 0 segundos por etapa. Se usó el software MDI/Jade con la base de datos del Comité Internacional de Datos de Difracción (International Committee for Diffraction Data) para la identificación de fases y la comparación de los patrones de difracción de las muestras con los de materiales de referencia.

El patrón de difracción de rayos X en polvo del Polimorfo A del Compuesto 1 se muestra en la Figura 1. Los valores 2θ correspondientes se tabulan en la Tabla 1.

Tabla 1

Máximas de rayos X de 2θ para el Polimorfo A del Compuesto 1

2θ 2θ 2θ 2θ 2θ 2θ

6, 78 19, 94 27, 59 34, 64 41, 54 50, 87

11, 09 20, 99 28, 39 35, 21 42, 38 51, 77

11, 82 22, 01 28, 70 36, 02 42, 97 52, 91

13, 90 22, 53 29, 27 36, 32 43, 62 53, 60

Máximas de rayos X de 2θ para... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar Polimorfo A de 3-bromo-1- (3-cloro-2-piridinil) -N-[4-ciano-2-metil-6[ (metilamino) carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida; caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que tiene al menos las posiciones de reflexión 2θ

2θ

6, 78

11, 09

19, 94

20, 99

26, 57

26, 98

31, 52

que comprende calentar a una temperatura entre 40ºC y el punto de ebullición del disolvente una mezcla que comprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, n-heptano, 1-clorobutano, tolueno, 1-butanol y 1-pentanol, y Polimorfo B de 3-bromo-1- (3-cloro-2-piridinil) -N-[4-ciano-2-metil-6-