Metaarsenito sódico para usar en el tratamiento del dolor y la inflamación.

Metaarsenito sódico formulado para la administración oral para la utilización en el tratamiento del dolor en un mamífero,

en donde dicho dolor es dolor provocado por apoplejía, dolor posquirúrgico, osteoartritis, dolor vertebral, lesión muscular, dolor perioperatorio, dismenorrea, dolor asociado con angina, dolor provocado por una enfermedad infecciosa o enfermedades autoinmunitarias

Metaarsenito sodico para usar en el tratamiento del dolor y la inflamacion

Descripcion de la invencion Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional n° de serie 60/899, 007, presentada el 2 de febrero de 2007.

Campo de la invencion Esta invencion se refiere a composiciones para la utilizacion en el tratamiento del dolor y la inflamacion, asi como el tratamiento de trastornos autoinmunitarios e inmunologicos utilizando compuestos de arsenico. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a metaarsenito sodico (NaAs02) para la utilizacion en el tratamiento del dolor, la inflamacion y trastornos autoinmunitarios e inmunologicos.

Antecedentes de la invencion La percepcion del dolor, o nocicepcion, esta mediada por las terminaciones perifericas de un grupo de neuronas sensitivas especializadas, denominadas nociceptores. Una amplia variedad de estimulos fisicos y quimicos induce la activacion de tales neuronas en mamiferos, conduciendo al reconocimiento de un estimulo potencialmente danino. Sin embargo, la activacion inapropiada o excesiva de nociceptores puede dar como resultado un dolor agudo o cronico debilitante.

Generalmente, se experimenta dolor cuando las terminaciones nerviosas libres que constituyen los receptores del dolor de la piel asi como de ciertos tejidos internos se someten a estimulos mecanicos, termicos u otros estimulos nocivos. Los receptores del dolor pueden transmitir senales a lo largo de neuronas aferentes hasta el sistema nervioso central y de alli al cerebro.

Las causas del dolor pueden incluir inflamacion, una lesion fisica, una enfermedad infecciosa, una lesion quimica o anoxica, un espasmo muscular y el comienzo de un episodio o sindrome neuropatico. El dolor tratado ineficazmente puede ser insoportable para la persona que lo experimenta limitando la funcion, reduciendo la movilidad. complicando el sueno e interfiriendo drasticamente con la calidad de vida.

La inflamacion es una afeccion fisiologica caracterizada en la forma aguda por los signos clasicos de dolor, calor, enrojecimiento, hinchazon y perdida de funcion. El dolor inflamatorio se puede producir cuando el tejido se dana. Por ejemplo, los episodios fisicos, quimicos y termicos, la cirugia, una infeccion y las enfermedades autoinmunitarias pueden provocar dano e inflamacion tisulares. Cuando un tejido se dana, una multitud de sustancias endogenas inductoras de dolor, por ejemplo bradicinina e histamina, se puede liberar desde el tejido lesionado. Las sustancias inductoras de dolor se pueden unir a receptores sobre las terminaciones nerviosas sensitivas y de ese modo iniciar senales de dolor aferentes.

Adicionalmente, se pueden liberar sustancias inductoras de dolor desde terminaciones aferentes nociceptivas, y los neuropeptidos liberados de terminaciones sensitivas pueden acentuar una respuesta inflamatoria. Asi, durante la inflamacion puede haber un brote de fibras perifericas peptidergicas y un contenido de peptido incrementado, con muchas fibras que muestran una coexistencia de sustancia P (SP, por sus siglas en ingles) y peptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, por sus siglas en ingles) . La sustancia P puede inducir la contraccion de celulas endoteliales, que a su vez provoca extravasacion plasmatica para permitir que otras sustancias (bradicinina, AlP, histamina) tengan acceso a la zona de la lesion y las terminaciones nerviosas aferentes. La liberacion de sustancia P por la terminacion nerviosa sensitiva tambien puede desgranular los mastocitos. Se cree que este proceso es un factor importante en la inflamacion neurogenica debido a la liberacion de mediadores inflamatorios tales como histamina y serotonina y la liberacion de enzimas proteoliticas que catalizan la produccion de bradicinina. El CGRP aparentemente no produce extravasacion plasmatica, pero es un potente vasodilatador y tambien actua sinergicamente con la SP y otros mediadores inflamatorios para potenciar la extravasacion plasmatica. Todos los mediadores inflamatorios listados anteriormente pueden bien sensibilizar nociceptores o bien producir dolor. De ahi que la inhibicion de la liberacion y/o la actividad de mediadores inflamatorios pueda ser util en el tratamiento de enfermedades inflamatorias comunes tales como, por ejemplo, asma, artritis, dermatitis, rinitis, cistitis, gingivitis, tromboflebitis, glaucoma, enfermedades gastrointestinales o migrana.

Aunque el dolor inflamatorio generalmente es reversible y remite cuando el tejido lesionado se ha reparado o el estimulo inductor del dolor se ha retirado, los presentes metodos para tratar el dolor inflamatorio cronico han tenido muchas desventajas y deficiencias. Asi, la tipica administracion oral, parenteral o topica de un farmaco analgesico para tratar los sintomas del dolor, por ejemplo, un antibiotico para tratar factores que provocan dolor inflamatorio, puede dar como resultado una distribucion sistemica amplia del farmaco y efectos secundarios no deseables. Adicionalmente, la terapia actual para el dolor inflamatorio padece de una corta duracion de eficacia del farmaco, lo que hace necesario una frecuente readministracion de farmaco con posibles tolerancia y resistencia al farmaco, desarrollo de anticuerpos y/o dependencia y adicion al farmaco crecientes resultantes, todos los cuales son insatisfactorios. Por otra parte, la administracion de farmaco frecuente incrementa el gasto del regimen para el

paciente y puede requerir que el paciente recuerde atenerse a un esquema de dosificacion.

Ejemplos de tratamientos para la inflamacion y el dolor muscular incluyen farmacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, por sus siglas en ingles) , incluyendo aspirina e ibuprofeno; y opioides, tales como morfina.

Los NSAID alivian el dolor inhibiendo la produccion de prostaglandinas liberadas por tejidos danados. Se ha observado que las prostaglandinas son mediadores perifericos del dolor y la inflamacion, como en las enfermedades artriticas, y una reduccion en su concentracion proporciona alivio a los pacientes. Se ha sugerido que las prostaglandinas estan implicadas en la mediacion del dolor en la medula espinal y el cerebro, lo que puede explicar los efectos analgesicos de los NSAID en algunos estados de dolor que no implican inflamacion o dano en los tejidos perifericos. Sin embargo, las prostaglandinas solo son uno de varios mediadores del dolor. Como tales, los NSAID tienen un techo de actividad por encima del cual las dosis crecientes no proporcionan mas alivio del dolor.

Por otra parte, los NSAID tienen efectos secundarios que limitan su utilidad. Por ejemplo, pueden provocar irritacion del tracto gastrointestinal y la utilizacion prolongada puede conducir al desarrollo de una ulceracion extendida del intestino. Esto es particularmente cierto en pacientes ancianos que utilizan frecuentemente NSAID para sus afecciones artriticas.

Las acciones terapeuticas de los opioides se producen sobre el sistema nervioso central incluyendo el cerebro y la medula espinal. Los opioides inhiben la eficacia de la neurotransmision entre los aferentes sensitivos primarios (principalmente fibras C) y las neuronas de proyeccion. Consiguen esto provocando una hiperpolarizacion prolongada de ambos elementos de estas sinapsis. La utilizacion de opioides es eficaz para aliviar la mayoria de los tipos de dolor agudo y dolor cronico provocado por los tumores malignos. Sin embargo, hay un numero de afecciones dolorosas malignas cronicas que son parcialmente o completamente refractarias a la analgesia con opiodes, particularmente las que implican compresion de nervios, p. ej. por formacion y crecimiento de tumores. Desgraciadamente, los opioides tambien tienen efectos secundarios no deseados, incluyendo depresion del sistema respiratorio, estrenimiento y efectos psicoactivos incluyendo sedacion, euforia y dependencia del farmaco. Estos efectos secundarios se producen a dosis similares a las que producen analgesia y, por lo tanto, limitan las dosis que se pueden suministrar a los pacientes. Adicionalmente, opioides tales como la morfina y la heroina son drogas muy conocidas que a menudo conducen a un incremento rapido en la tolerancia a y la dependencia fisica del farmaco. Con el desarrollo de la tolerancia, la dosis y la frecuencia del farmaco requeridas para producir el mismo efecto analgesico se incrementan con el tiempo. Esto puede conducir a una afeccion en la que la dosis requerida para aliviar el dolor persistente cronico es potencialmente mortal debido a los efectos secundarios mencionados previamente. Segun se utiliza en la presente memoria, el termino quot;cronicoquot; significa un dolor que dura un mes o mas. quot;Dolor agudoquot; se define como un dolor de una duracion mas breve que el dolor cronico y de alta intensidad.

Aunque el dolor que resulta de la inflamacion y... [Seguir leyendo]

1. Metaarsenito sodico formulado para la administracion oral para la utilizacion en el tratamiento del dolor en un mamifero, en donde dicho dolor es dolor provocado por apoplejia, dolor posquirurgico, osteoartritis, dolor vertebral, lesion muscular, dolor perioperatorio, dismenorrea, dolor asociado con angina, dolor provocado por una enfermedad infecciosa o enfermedades autoinmunitarias.

2. Metaarsenito sodico para la utilizacion segun la reivindicacion 1, en donde el dolor es dolor visceral, dolor agudo, dolor cronico o dolor central.

3. Metaarsenito sodico para la utilizacion segun la reivindicacion 1, en donde el dolor esta provocado por neuralgia herpetica.

4. Metaarsenito sodico para la utilizacion segun la reivindicacion 1, en donde la cantidad de dosificacion de metaarsenito sodico es de aproximadamente 0, 5 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg.

5. Metaarsenito sodico para la utilizacion segun la reivindicacion 1, en donde la cantidad de dosificacion de metaarsenito sodico es de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg.

6. Metaarsenito sodico formulado para la administracion oral para la utilizacion en el tratamiento de la inflamacion en un mamifero, en donde la inflamacion esta asociada con un trastorno autoinmunitario o un trastorno mediado inmunologicamente, asma, enfermedad pulmonar o enfermedad pulmonar obstructiva cronica.

7. Metaarsenito sodico para la utilizacion segun la reivindicacion 6, en donde la inflamacion esta asociada con artritis, esclerosis multiple, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.

8. Metaarsenito sodico para la utilizacion segun la reivindicacion 7, en donde la enfermedad autoinmunitaria es lupus

o artritis reumatoide.

9. Metaarsenito sodico para la utilizacion segun la reivindicacion 6, en donde el trastorno autoinmunitario o el trastorno mediado inmunologicamente es diabetes tipo I, vasculopatia diabetica, neuropatia diabetica, retinopatia diabetica o sintomas diabeticos asociados con insulitis.

10. Metaarsenito sodico para la utilizacion en el tratamiento del rechazo de tejidos u organos en un mamifero.

11. Un estuche que comprende al menos una cantidad de dosificacion terapeuticamente eficaz de metaarsenito sodico formulado para la administracion oral y al menos una cantidad de dosificacion terapeuticamente eficaz de un agente para el tratamiento del dolor, en donde dicho agente para el tratamiento del dolor no es un compuesto de arsenico.

12. Un estuche que comprende al menos una cantidad de dosificacion terapeuticamente eficaz de metaarsenito sodico formulado para la administracion oral y al menos una cantidad de dosificacion terapeuticamente eficaz de un agente antiinflamatorio, en donde dicho agente antiinflamatorio no es un compuesto de arsenico.