Marcadores de la hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD) y de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y métodos de uso de los mismos.

Método para diagnosticar o supervisar la hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD) o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un paciente humano,

que comprende:

(A) determinar una cantidad de dos o más metabolitos lipídicos en una o más muestras seleccionadas del grupo que consiste en muestras de sangre, plasma y suero; y

(B) correlacionar las cantidades de los dos o más metabolitos lipídicos con la presencia de NAFLD o NASH; en el que los metabolitos lipídicos comprenden un par de metabolitos lipídicos seleccionados del grupo que consiste en:

(i) 15-HETE y 15-ceto-PGF2α;

(ii) TG18:1n7 y PC20:3n6;

(iii) 11-HETE y CE22.6n3;

(iv) 11-HETE y PCTL; y

(v) PC22:6n3 y PC18:3n3; y

en el que los metabolitos lipídicos 15-HETE, TG18:1n7, PC20:3n6 y PC18:3n3 están asociados positivamente con la NAFLD; los metabolitos lipídicos 15-HETE, 15-ceto-PGF2α, TG18:1n7, PC20:3n6, 11-HETE y PC18:3n3 están asociados positivamente con la NASH; y los metabolitos lipídicos PC22:6n3 y CE22.6n3 están asociados negativamente con la NASH.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es la hepatopatía crónica más común en los Estados Unidos. La NASH es una inflamación grasa del hígado y una causa importante de cirrosis, fibrosis e insuficiencia hepática. La enfermedad es progresiva, que comienza como una esteatosis o hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD), que evoluciona a hígado graso inflamado (NASH) y que, finalmente, conduce a la cirrosis y a la fibrosis. La enfermedad suele ser asintomática hasta que se produce una insuficiencia hepática grave. El diagnóstico de la NAFLD o NASH requiere biopsia hepática ya que no existen pruebas de laboratorio para ninguna de estas enfermedades. El diagnóstico de la NASH requiere la presencia de grasa, inflamación y balonización centrotubular (zona 3) con fibrosis pericelular o cuerpos de Mallory. Esta distinción es importante porque se cree que la NASH es una hepatopatía progresiva que puede conducir a la cirrosis e incluso al carcinoma hepatocelular.

La prevalencia de la NAFLD en la población de Estados Unidos es de ~2%-23%, y puede ser de hasta un 33%, y la prevalencia de la NASH en la población de Estados Unidos es del 2%-3%. Algunos pacientes con NASH evolucionarán a enfermedad en fase avanzada: aproximadamente el 15%-5% de los pacientes con NASH evoluciona a fibrosis grave y aproximadamente el 7%-16% evoluciona a cirrosis. La tasa de mortalidad específica por causa hepática en sujetos cirróticos con NASH es de aproximadamente un 1% por década.

El aumento de aminotransferasas séricas y los estudios de imágenes hepáticas que muestran cambios que sugieren hígado graso, no son suficientes por sí solos o en combinación para distinguir la NAFLD de la NASH. Es difícil evaluar la historia natural y el curso de la NAFLD o definir mejor su necesidad de tratamiento o intervención.

Las causas de la NAFLD y la NASH no están bien definidas, pero por lo general se producen en asociación con la obesidad, la resistencia a la insulina o la diabetes de tipo II, y la hiperlipidemia, lo que sugiere que el hígado graso y la NASH son manifestaciones hepáticas del síndrome dismetabólico, y sería mejor denominarlas esteatohepatitis metabólica (MESH).

El hígado es el órgano metabólico principal para todas las vías metabólicas de los lípidos. En condiciones normales, el hígado regula los niveles de lípidos en sangre y gestiona la compleja biosíntesis de lípidos y transporte en consonancia con el equilibrio energético en el cuerpo. Por lo tanto, la disfunción y el daño hepático pueden conducir a consecuencias graves a nivel orgánico. La NAFLD ha sido vista tradicionalmente como una enfermedad benigna, pero un subgrupo de pacientes evolucionará a NASH y a trastorno hepático en fase terminal que requerirá un trasplante de hígado. Debido a que la NASH es una enfermedad silenciosa, el diagnóstico en la actualidad sólo puede hacerse a través de la biopsia con aguja. Si se reconoce, los métodos de tratamiento para la NAFLD y la NASH pueden retrasar o revertir la enfermedad en algunos individuos, particularmente en la enfermedad en fase temprana.

Pawlosky et al. (Alcohol, 24, 34(1 ):27-33) informan sobre la medición de la concentración de varios ácidos grasos poliinsaturados en los extractos de lípidos totales de los hígados de sujetos con diagnóstico de hepatopatía alcohólica.

Araya et al. (Clin. Sci., 24, 16(6):635-43) proporcionan una evaluación de los niveles de PUFA (ácidos grasos poliinsaturados) en fosfolípidos, triacilgliceroles (triglicéridos) y lípidos totales hepáticos de pacientes con NAFLD con respecto a los de tejido adiposo y los índices hepáticos relacionados con el estrés oxidativo como factores que contribuyen a la esteatosis hepática.

De Ameida et al. (Clin. Nutr., 22, 21(3):219-23) evaluaron las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres y totales (esterificados más libres) en pacientes con NASH.

En el documento WO 26/31963 se proporcionan métodos de uso de determinados marcadores metabolitos para predecir el desarrollo ponderal, o sus afecciones relacionadas, de un sujeto.

Puri et al. (Hepatology, 27, 46(4): 181-19) comparan el contenido de ácidos grasos libres (FFA), diacilglicerol (DAG), triacilgliceron (TAG), colesterol libre (FC), éster de colesterol y fosfolípidos de hígados normales con los de los pacientes con NAFLD y NASH.

Son necesarios mejores métodos de ensayo para el diagnóstico de la NAFLD y NASH, la supervisión de la evolución de la enfermedad y la determinación de la eficacia del tratamiento. Además, son necesarios mejores métodos de ensayo que puedan utilizarse para clasificar y diferenciar entre los pacientes con NAFLD y con NASH, y para identificar a los pacientes que corren el riesgo de pasar de la NAFLD a la NASH.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona un método de diagnóstico o supervisión de la hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD) o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un paciente humano, que comprende:

(A) determinar una cantidad de dos o más metabolitos lipidíeos en una o más muestras seleccionadas del grupo que consiste en muestras de sangre, plasma y suero; y

(B) correlacionar las cantidades de los dos o más metabolitos lipidíeos con la presencia de NAFLD o NASH; en el que los metabolitos lipidíeos comprenden un par de metabolitos lipidíeos seleccionados del grupo que consiste

en:

(i) 15-HETE y 15-ceto-PGF2a;

(¡i) TG18:1n7 y PC2:3n6;

(iii) 11-HETE y CE22.6n3;

(iv) 11-HETE y PCTL; y

(v) PC22:6n3 y PC18:3n3; y

en el que los metabolitos lipidíeos 15-HETE, TG18:1n7, PC2:3n6 y PC18:3n3 están asociados positivamente con la NAFLD; los metabolitos lipidíeos 15-HETE, 15-ceto-PGF2a, TG18:1n7, PC2:3n6, 11-HETE y PC18:3n3 están asociados positivamente con la NASH; y los metabolitos lipidíeos PC22:6n3 y CE22.6n3 están asociados negativamente con la NASH.

En algunos aspectos, en el presente documento se describen métodos para evaluar el nivel de acumulación de triglicéridos en el hígado de un sujeto (por ejemplo, un ser humano) y/o supervisar, diagnosticar, clasificar, evaluar la gravedad, y/o evaluar la evolución o regresión de una hepatopatía en el sujeto. En algunas formas de realización, el trastorno hepático es la insuficiencia hepática, la esteatosis hepática, la hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD), la esteatohepatitis o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En algunas formas de realización, los métodos comprenden determinar la cantidad de uno o más metabolitos lipidíeos (por ejemplo, ácidos grasos y/o eicosanoides) en un fluido corporal del sujeto.

En un aspecto, en el presente documento se describe un método para diagnosticar o supervisar un trastorno hepático en un sujeto en el que el método comprende determinar una cantidad de uno o más metabolitos lipidíeos en una o más muestras de un fluido corporal del sujeto, y correlacionar la(s) cantidad(es) del uno o más metabolitos lipidíeos con la presencia del trastorno hepático. En algunas formas de realización, los metabolitos lipidíeos comprenden ácidos grasos y/o eicosanoides. En algunas formas de realización, el trastorno hepático es la insuficiencia hepática, la esteatosis hepática, la hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD), la esteatohepatitis o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En algunas formas de realización, el uno o más metabolitos lipidíeos están seleccionados del grupo que consiste en: PC18:3n6; PC2:3n6; CE14:; CE16:1n7; CE18:1n9; CEMUFA; CEn7; CE18:1n7; CE18:2n6; CE18:3n6; CE22:5n3; CEn6; CEPUFA; PC14:; PC16:1n7; PC18:1n9; PC18:3n3; PC18:4n3; PC2:; PC2:1n9; PC2:4n3; PC2:5n3; PC22:; PC22:1n9; PC24:; PC24:1n9; PCdm; PCdm18:; PCdm18:1n7; PCSFA; TG14:; TG14:1n5; TG16:; TG16:1n7; TG18:1n7; TGMUFA; TGn7; TG SFA; TL14:; TL16:; TL18:; TL16:1n7; TL18:1n7; TL18:1n9; TL18:3n6; TL18:4n3; TG18:3n3; TG2:3n9; TG22:6n3; TG24:; CE14:1n5; CE18:; CE2:; CE2:1n9; CE2:3n9; CE2:4n3; CE2:4n6; CE2:2n6; CE22:; CE22:2n6; CE24:; CESFA; PC2:4n6; PC22:5n6; PCn6; PCPUFA; PE2:4n6; TG15:; TG18:2n6; TG2:; TG2:2n6; TG2:4n6; TG2:5n3; TG22:; TG22:2n6; TG22:1n9; TG22:4n6; TG22:5n6; TG24:1n9; TGn3; TGn6; TGPUFA; TL15:; TL2:; TL22:; TL18:2n6; TL2:2n6; TL2:3n9; TL2:4n3; TL2:4n6; TL22:4n6; TL22:5n6; LY16:; FA18:1n7; SM18:; SM22:1n9; SMLC; PGB2; PGE2; PGF2a; 15-ceto-PGF2a; 5-HETE; 8-HETE; 9-HETE; 11-HETE; 12-HETE; 12-HEPE; 11,12-EpETrE; 8,9-DiHETrE; PC18:; PC22:5n3; CE2:3n6; CELC; TGLC; TG18:3n6; TG2:4n3; TG2:3n6; TG22:5n3;LYLC; LY18:; LY2:3n6; PE18:3n6; PE2:3n6; PE22:5n3; FA18:; FA2:5n3; FA18:1n9; FA2:3n6; 15-HETE; TL2:3n6; PC18:2n6; PC2:2n6; PE2:2n6; SM16:; PGA2M; 6-ceto-PGF1a; 11-DTXB2; 12,13-DiHOME; 9,1-EpOME; 12,13- EpOME; PC22:6n3; PE22:6n3; LY22:6n3; PE14:; PE18:1n7;... [Seguir leyendo]

1. Método para diagnosticar o supervisar la hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD) o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un paciente humano, que comprende:

(A) determinar una cantidad de dos o más metabolitos lipidíeos en una o más muestras seleccionadas del grupo que consiste en muestras de sangre, plasma y suero; y

(B) correlacionar las cantidades de los dos o más metabolitos lipidíeos con la presencia de NAFLD o NASH; en el que los metabolitos lipidíeos comprenden un par de metabolitos lipidíeos seleccionados del grupo que consiste en:

(i) 15-HETE y 15-ceto-PGF2a;

(ii) TG18:1n7 y PC2:3n6;

(iii) 11-HETE y CE22.6n3;

(iv) 11-HETE y PCTL; y

(v) PC22:6n3 y PC18:3n3; y

en el que los metabolitos lipidíeos 15-HETE, TG18:1n7, PC2:3n6 y PC18:3n3 están asociados positivamente con la NAFLD; los metabolitos lipidíeos 15-HETE, 15-ceto-PGF2a, TG18:1n7, PC2:3n6, 11-HETE y PC18:3n3 están asociados positivamente con la NASH; y los metabolitos lipidíeos PC22:6n3 y CE22.6n3 están asociados negativamente con la NASH.

2. Método según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente realizar las etapas (A) y (B) con uno o más metabolitos lipidíeos seleccionados del grupo que consiste en: PC18:3n6; PC2:3n6; CE14:; CE16:1n7; CE18:1n9; CEMUFA; CEn7; CE18:1n7; CE18:2n6; CE18:3n6; CE22:5n3; CEn6; CEPUFA; PC14:; PC16:1n7; PC18:1n9; PC18:4n3; PC2:; PC2:1n9; PC2:4n3; PC2:5n3; PC22:; PC22:1n9; PC24:; PC24:1n9; PCdm; PCdm 18:; PCdm18:1n7; PCSFA; TG14:; TG14:1n5; TG16:; TG16:1n7; TGMUFA; TGn7; TGSFA; TL14:; TL16:; TL18:; TL16:1n7; TL18:1n7; TL18:1n9; TL18:3n6; TL18:4n3; TG18:3n3; TG2:3n9; TG22:6n3; TG24:; CE14:1n5; CE18:; CE2:; CE2:1n9; CE2:3n9; CE2:4n3; CE2:4n6; CE2:2n6; CE22:; CE22:2n6; CE24:; CESFA; PC2:4n6; PC22:5n6; PCn6; PCPUFA; PE2:4n6; TG15:; TG18:2n6; TG2:; TG2:2n6; TG2:4n6; TG2:5n3; TG22:; TG22:2n6; TG22:1n9; TG22:4n6; TG22:5n6; TG24:1n9; TGn3; TGn6; TGPUFA; TL15:; TL2:; TL22:; TL18:2n6; TL2:2n6; TL2:3n9; TL2:4n3; TL2:4n6; TL22:4n6; TL22:5n6; LY16:; FA18:1n7; SM18:; SM22:1n9; SMLC; PGB2; PGE2; PGF2a; 5-HETE; 8-HETE; 9-HETE; 12-HETE; 12-HEPE; 11,12-EpETrE; 8,9-DiHETrE; PC18:; PC22:5n3; CE2:3n6; CELC; TGLC; TG18:3n6; TG2:4n3; TG2:3n6; TG22:5n3; LYLC; LY18:; LY2:3n6; PE18:3n6; PE2:3n6; PE22:5n3; FA18:; FA2:5n3; FA18:1n9; FA2:3n6; TL2:3n6; PC18:2n6; PC2:2n6; PE2:2n6; SM16:; PGA2M; 6-ceto-PGF1a; 11-DTXB2; 12,13-DiHOME; 9,1-EpOME; 12,13-EpOME; PE22:6n3; LY22:6n3; PE14:; PE18:1n7; PESFA; PELC; FA 16:; TL22:6n3; PCLC; PC18:1n7; LY18:1n7; LY18:1n9; LY18:2n6; LY18:3n3; y 19,2-DiHDPA.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que uno o más metabolitos lipidíeos comprenden uno o más ácidos grasos, y en el que la(s) cantidad(es) de uno o más ácidos grasos son cantidad(es) relativa(s) de uno o más ácidos grasos con respecto al contenido total de ácidos grasos en los lípidos de una o más clases de lipidos en una o más muestras.

4. Método según la reivindicación 1 ó 2, que comprende adicionalmente comparar las cantidades de los dos o más metabolitos lipidíeos con una o más referencias.

5. Método según la reivindicación 2, en el que el trastorno hepático es la NAFLD y

(a) los metabolitos lipidíeos TG16:1n7, PC18:3n6, PC2:3n6, CE14:, CE16:1n7, CE18:1n9, CEMUFA, CEn7, CE18:1n7, CE18:2n6, CE18:3n6, CE22:5n3, CEn6, CEPUFA, PC14:, PC16:1n7, PC18:1n9 PC18:3n3, PC18:4n3, PC2:, PC2:1n9, PC2:4n3, PC2:5n3, PC22:, PC22:1n9, PC24:, PC24:1n9, PCdm, PCdm18:, PCdm18:1n7, PCSFA, TG14:, TG14:1n5, TG16:, TG18:1n7, TGMUFA, TGn7, TGSFA, TL14:, TL16:, TL18:, TL16:1n7, TL18:1n7, TL18:1n9, TL18:3n6, TL18:4n3, PC18:, PC22:5n3, CE2:3n6, CELC, TGLC, TG18:3n6, TG2:4n3, TG2:3n6, TG22:5n3, LYLC, LY18:, LY2:3n6, PE18:3n6, PE2:3n6, PE22:5n3, FA18:, FA2:5n3, FA18:1n9, FA2:3n6, 15-HETE y/o TL2:3n6 están asociados positivamente con el trastorno hepático;

y

(b) los metabolitos lipidíeos PC2:2n6, CE14:1n5, CE18:, CE2:, CE2:1n9, CE2:3n9, CE2:4n3, CE2:4n6, CE2:2n6, CE22:, CE22:2n6, CE24:, CESFA, PC2:4n6, PC22:5n6, PCn6, PCPUFA, PE2:4n6, TG15:, TG18:2n6, TG2:, TG2:2n6, TG2:4n6, TG2:5n3, TG22:, TG22:2n6, TG22:1n9, TG22:4n6, TG22:5n6, TG24:1n9, TGn3, TGn6, TGPUFA, TL15:, TL2:, TL22:, TL18:2n6, TL2:3n9, TL2:4n3, TL2:4n6, TL22:4n6, TL22:5n6, PC18:2n6, PE2:2n6, SM16:, PGA2M, 6-ceto-PGF1a, 11-DTXB2, 12,13-DiHOME, 9,1-EpOME, 12,13-EpOME, PCLC, PC18:1n7, LY18:1n7, LY18:1n9, LY18:2n6, LY18:3n3 y/o 19,2-DiHDPA están asociados negativamente con el trastorno hepático.

6. Método según la reivindicación 2, en el que el trastorno hepático es la NASH y

(a) los metabolitos lipidíeos TG16:1n7, PC18:3n6, PC2:3n6, CE14:, CE16:1n7, CE18:1n9, CEMUFA, CEn7, CE18:1n7, CE18:2n6, CE18:3n6, CE22:5n3, CEn6, CEPUFA, PC14:, PC16:1n7, PC18:1n9, PC18:3n3, PC18:4n3, PC2:, PC2:1n9, PC2:4n3, PC2:5n3, PC22:, PC22:1n9, PC24:, PC24:1n9, PCdm, PCdm18:, PCdm18:1n7, PCSFA, TG14:, TG14:1n5, TG16:, TG18:1n7, TGMUFA, TGn7, TGSFA, TL14:, TL16:, TL18:, TL16:1n7, TL18:1n7, TL18:1n9, TL18:3n6, TL18:4n3, LY16:, FA18:1n7, SM18:, SM22:1n9, SMLC, PGB2, PGE2, PGF2a, 15-ceto-PGF2a, 5-HETE, 8-HETE, 9-HETE, 11-HETE, 12-HETE, 12-HEPE, 11,12- EpETrE, 8,9-DiHETrE, PC18:, PC22:5n3, CE2:3n6, CELC, TGLC, TG18:3n6, TG2:4n3, TG2:3n6, TG22:5n3, LYLC, LY18:, LY2:3n6, PE18:3n6, PE2:3n6, PE22:5n3, FA18:, FA2:5n3, FA18:1n9, FA2:3n6, 15-HETE y/o TL2:3n6 están asociados positivamente con el trastorno hepático; y

(b) los metabolitos lipidíeos TG2.4n6, TG18:3n3, TG2:3n9, TG22:6n3, TG24:, CE14:1n5, CE 18:, CE2:, CE2:1n9, CE2:3n9, CE2:4n3, CE2:4n6, CE2:2n6, CE22:, CE22:2n6, CE24:, CESFA, PC2:4n6, PC22:5n6, PCn6, PCPUFA, PE2:4n6, TG15:, TG18:2n6, TG2:, TG2:2n6, TG2:4n6, TG2:5n3, TG22:, TG22:2n6, TG22:1n9, TG22:4n6, TG22:5n6, TG24:1n9, TGn3, TGn6, TGPUFA, TL15:, TL2:, TL22:, TL18:2n6, TL2:2n6, TL2:3n9, TL2:4n3, TL2:4n6, TL22:4n6, TL22:5n6, PC22:6n3, PE22:6n3, LY22:6n3, PE14:, PE18:1n7, PESFA, PELC, FA16:, CE22:6n3, TL22:6n3, PCLC, PC18:1n7, LY18:1n7, LY18:1n9, LY18:2n6, LY18:3n3 y/o 19,2-DiHDPA están asociados negativamente con el trastorno hepático.

7. Método según la reivindicación 3, que comprende adicionalmente realizar las etapas (A) y (B) con uno o más ácidos grasos seleccionados del grupo que consiste en: PC18:3n6; PC2:3n6; CE14:; CE18:1n9; CEMUFA; CEn7; CE18:1n7; CE18:2n6; CE18:3n6; CE22:5n3; CEn6; CEPUFA; PC14:; PC16:1n7; PC18:1n9; PC18:3n3; PC18:4n3; PC2:; PC2:1n9; PC2:4n3; PC2:5n3; PC22:; PC22:1n9; PC24:; PC24:1n9; PCdm18:; PCdm18:1n7; PCSFA; TG14:; TG14:1n5; TG16:; TG18:1n7; TGMUFA; TGn7; TGSFA; TL14:; TL16:; TL18:; TL16:1n7; TL18:1n7; TL18:1n9; TL18:3n6; TL18:4n3; TG18:3n3; TG2:3n9; TG22:6n3; TG24:; CE14:1n5; CE18:; CE2:; CE2:1n9; CE2:3n9; CE2:4n3; CE2:4n6; CE2:2n6; CE22:; CE22:2n6; CE24:; CESFA; PC2:4n6; PC22:5n6; PCn6; PCPUFA; PE2:4n6; TG15:; TG18:2n6; TG2:; TG2:2n6; TG2:4n6; TG2:5n3; TG22:; TG22:2n6; TG22:1n9; TG22:4n6; TG22:5n6; TG24:1n9; TGn3; TGn6; TGPUFA; TL15:; TL2:; TL22:; TL18:2n6; TL2:2n6; TL2:3n9; TL2:4n3; TL22:4n6; y TL22:5n6.

8. Método según la reivindicación 3 ó 7, que comprende adicionalmente la etapa de comparar la cantidad relativa de uno o más ácidos grasos con una referencia.

9. Método según la reivindicación 8 cuando depende de la reivindicación 7, en el que si

(a) la cantidad relativa de TG16:1n7, PC18:3n6, PC2:3n6, CE14:, CE16:1n7, CE18:1n9, CEMUFA, CEn7, CE18:1n7, CE18:2n6, CE18:3n6, CE22:5n3, CEn6, CEPUFA, PC14:, PC16:1n7, PC18:1n9, PC18:3n3, PC18:4n3, PC2:, PC2:1n9, PC2:4n3, PC2:5n3, PC22:, PC22:1n9, PC24:, PC24:1n9, PCdm, PCdm18:, PCdm18:1n7, PCSFA, TG14:, TG14:1n5, TG 16:, TG18:1n7, TGMUFA, TGn7, TGSFA, TL14:, TL16:, TL18:, TL16:1n7, TL18:1n7, TL18:1n9, TL18:3n6 y/o TL18:4n3 es superior a la referencia; y/o (b) la cantidad relativa de TG2:4n6, TG18:3n3, TG2:3n9, TG22:6n3, TG24:, CE14:1n5, CE18:, CE2:, CE2:1n9, CE2:3n9, CE2:4n3, CE2:4n6, CE2:2n6, CE22:, CE22:2n6, CE24:, CESFA, PC2:4n6, PC22:5n6, PCn6, PCPUFA, PE2:4n6, TG15:, TG18:2n6, TG2:, TG2:2n6, TG2:4n6, TG2:5n3, TG22:, TG22:2n6, TG22:1n9, TG22:4n6, TG22:5n6, TG24:1n9, TGn3, TGn6, TGPUFA, TL15:, TL2:, TL22:, TL18:2n6, TL2:2n6, TL2:3n9, TL2:4n3, TL2:4n6, TL22:4n6 y/o TL22:5n6 es inferior a la referencia; hay indicio de hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

1. Método de diagnóstico de la NASH en un sujeto, que comprende las etapas del método según la reivindicación 3, y que comprende adicionalmente la etapa de determinar el nivel de un eicosanoide en un fluido corporal del sujeto, en el que un nivel superior al normal es un indicio de NASH.

11. Método según la reivindicación 1, en el que el eicosanoide está seleccionado del grupo que consiste en 15- HETE; PGB2; PGE2; PGF2a; 15-ceto-PGF2a; 5-HETE; 8-HETE; 9-HETE; 11-HETE; 12-HETE; 12-HEPE; 11,12- EpETrE; y 8,9-DiHETrE.

12. Método según la reivindicación 3 ó 7, en el que se determinan las cantidades relativas de dos o más ácidos grasos.

13. Método según la reivindicación 2 ó 3, en el que el método de supervisión se utiliza para determinar la respuesta del sujeto al tratamiento.

14. Método según la reivindicación 2, que comprende adicionalmente determinar la cantidad relativa de un segundo metabollto lipídico diferente en una muestra de un fluido corporal del sujeto, en el que el segundo metabolito lipidico seleccionado del grupo consiste en TG16:1n7, PC18:3n6; PC2:3n6; CE14:; CE16:1n7; CE18:1n9; CEMUFA; CEn7; CE18:1n7; CE18:2n6; CE18:3n6; CE22:5n3; CEn6; CEPUFA; PC14:; PC16:1n7; PC18:1n9; PC18:3n3; PC18:4n3; PC2:; PC2:1n9; PC2:4n3; PC2:5n3; PC22:; PC22:1n9; PC24:; PC24:1n9; PCdm; PCdm18:; PCdm18:1n7; PCSFA; TG14:; TG14:1n5; TG16:; TG 18:1n7; TGMUFA; TGn7; TGSFA; TL14:; TL16:; TL18:;

TL16:1n7; TL18:1n7; TL18:1n9; TL18:3n6; TL18:4n3; CE14:1n5; CE18:; CE2:; CE2:1n9; CE2:3n9; CE2:4n3; CE2:4n6; CE2:2n6; CE22:; CE22:2n6; CE24:; CESFA; PC2:4n6; PC22:5n6; PCn6; PCPUFA; PE2:4n6; TG15:; TG18:2n6; TG2:; TG2:2n6; TG2:4n6; TG2:5n3; TG22:; TG22:2n6; TG22:1n9; TG22:4n6; TG22:5n6; TG24:1n9; TGn3; TGn6; TGPUFA; TL15:; TL2:; TL22:; TL18:2n6; TL2:2n6; TL2:3n9; TL2:4n3; TL2:4n6; TL22:4n6 y TL22:5n6.

15. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sujeto es un candidato a donante de injerto hepático, que está siendo evaluado para una cirugía bariátrica, se ha sometido a una cirugía bariátrica o está siendo supervisando para bajar de peso.