Biomarcadores para pre-diabetes y métodos que usan los mismos.

Un método de clasificación para un sujeto según la tolerancia a la glucosa predicha desde tolerancia normal a la glucosa (TNG),

tolerancia alterada a la glucosa en ayunas (AGA) o tolerancia alterada a la glucosa (TAG), a diabetes tipo 2, comprendiendo el método: analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para la tolerancia a la glucosa en la muestra, en donde el uno o más biomarcadores comprenden 2-hidroxibutirato y opcionalmente uno o más biomarcadores seleccionados de las Tablas 4, 6, 8, 9A, 9B y combinaciones de los mismos; y comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a los niveles de referencia de tolerancia a la glucosa del uno o más biomarcadores para clasificar el sujeto como que tiene TNG, AGA, TAG o diabetes.

Biomarcadores para pre-diabetes y métodos que usan los mismos Campo La invención se refiere generalmente a biomarcadores, métodos para identificar biomarcadores correlacionados con la resistencia a la insulina, enfermedad cardiovascular y trastornos relacionados con síndrome metabólico y métodos basados en los mismos biomarcadores.

Antecedentes La diabetes se clasifica o bien como tipo 1 (comienzo temprano) o tipo 2 (comienzo en adultos) , con la tipo 2 comprendiendo el 90-95% de los casos de diabetes. La diabetes es la etapa final en un proceso de enfermedad que comienza a afectar a los individuos mucho antes de que se haga la diagnosis de diabetes. La diabetes tipo 2 se desarrolla durante 10 a 20 años y resulta de una capacidad alterada para utilizar la glucosa (utilización de glucosa) debido a la sensibilidad alterada a la insulina (resistencia a la insulina) .

En la pre-diabetes, la insulina se vuelve menos eficaz para ayudar a los tejidos a metabolizar la glucosa. Los prediabéticos pueden ser detectables tan pronto como 20 años antes de que los síntomas diabéticos se vuelvan evidentes. Los estudios han mostrado que aunque los pacientes muestran muy pocos síntomas, el daño fisiológico a largo plazo se da ya a esta etapa. Hasta el 60% de estos individuos progresarán a diabetes tipo 2 en 10 años.

La Asociación de Diabetes Americana (ADA) ha recomendado el cribado rutinario para detectar pacientes con prediabetes. Los métodos de cribado habituales para la pre-diabetes incluyen el ensayo de glucosa en plasma en ayunas (GPA) , la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) , el ensayo de insulina en ayunas y el clamp euglucémico hiperinsulinémico (clamp HI) . Los dos primeros ensayos se usan clínicamente mientras los dos últimos ensayos se usan de forma extensiva en la investigación aunque raramente en lo clínico. Además, se ha propuesto la media matemática (por ejemplo, HOMA, QUICKI) que consideran los niveles de glucosa e insulina en ayunas juntos. Sin embargo, las concentraciones de insulina en plasma normales varían considerablemente entre individuos además de en un individuo a lo largo del día. Además, estos métodos sufren de variabilidad y diferencias metodológicas entre laboratorios y no correlacionan rigurosamente con los estudios de clamp de glucosa.

En todo el mundo, unos 194 millones de adultos estimados tienen diabetes tipo 2 y este número se espera que se aumente a 333 millones en 2025, ampliamente debido a la epidemia de obesidad en las sociedades occidentalizadas. En los Estados Unidos, se estima que sobre 54 millones de adultos son pre-diabéticos, dependiendo del nivel de resistencia a la insulina. Hay aproximadamente 1, 5 millones de nuevos casos de diabetes tipo 2 al año en los Estados Unidos. El coste anual del cuidado de la salud en EE.UU. para la diabetes se estima en 174 billones de dólares. Esta figura ha aumentado más del 32% desde 2002. En los países industrializados tales como los EE.UU., aproximadamente el 25% de los gastos médicos tratan el control glucémico, el 50% está asociado con el cuidado médico general asociado con la diabetes, y el restante 25% de los costes van para tratar las complicaciones a largo plazo, principalmente enfermedad cardiovascular. Considerando la distribución de los costes de salud y el hecho de que la resistencia a la insulina es un factor causal directo en progresión de la enfermedad cardiovascular y la diabetes, no es una sorpresa que la enfermedad cardiovascular explique el 70-80% de la mortalidad observada para los pacientes diabéticos. Detectar y prevenir la diabetes tipo 2 se ha convertido en una prioridad de cuidado de la salud principal.

La diabetes puede también llevar al desarrollo de otras enfermedades o procesos, o es un factor de riesgo en el desarrollo de procesos tales como Síndrome Metabólico y enfermedades cardiovasculares. El Síndrome Metabólico es la agrupación de un conjunto de factores de riesgo en un individuo. Según la Asociación del Corazón Americana estos factores de riesgo incluyen: obesidad abdominal, capacidad disminuida para procesar apropiadamente la glucosa (resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa) , dislipidemia (triglicéridos altos, alto LDL, bajo colesterol HDL) , hipertensión, estado protrombótico (alto inhibidor-1 del activador de fibrinógeno o plasminógeno en sangre) y estado proinflamatorio (elevada proteína reactiva C en sangre) . El Síndrome Metabólico se conoce también como síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome de obesidad, síndrome dismetabólico y síndrome de Reaven. Los pacientes diagnosticados con Síndrome Metabólico tienen un riesgo aumentado de desarrollar diabetes, enfermedad cardiaca y vascular. Se estima que, en los Estados Unidos, el 20% de los adultos (>50 millones de personas) tienen síndrome metabólico. Mientras que puede afectar a cualquiera a cualquier edad, la incidencia aumenta con el aumento de edad y en individuos que son inactivos, y significativamente con sobrepeso, especialmente con grasa abdominal en exceso.

La diabetes tipo 2 es la forma más común de diabetes en los Estados Unidos. Según la Fundación Americana para la Diabetes más del 90% de los diabéticos de EE.UU. sufren de diabetes tipo 2. Los individuos con diabetes tipo 2 tienen una combinación de resistencia a la insulina aumentada y secreción de insulina disminuida que se combinan para provocar hiperglucemia. La mayoría de personas con diabetes tipo 2 tienen Síndrome Metabólico.

La diagnosis del Síndrome Metabólico se basa en la agrupación de tres o más de los factores de riesgo en un individuo. No hay criterios bien aceptados para la diagnosis del síndrome metabólico. Los criterios propuestos por el Programa Nacional de Educación del Colesterol (PNEC) Panel de Tratamiento de Adultos III (PTA III) , con modificaciones menores, se recomiendan habitualmente y se usan ampliamente.

La Asociación Americana del Corazón y el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre recomiendan que el síndrome metabólico se identifique como la presencia de tres o más de estos componentes: circunferencia aumentada de la cintura (Hombres – igual a o mayor a 40 pulgadas (102 cm) , Mujeres – igual a o mayor que 35 pulgadas (88 cm) ; triglicéridos elevados (igual a o mayor que 150 mg/dL) ; colesterol HDL (“bueno”) reducido (Hombres – menos que 40 mg/dL, Mujeres – menos que 50 mg/dL) ; presión sanguínea elevada (igual a o mayor que 130/85 mm de Hg) ; glucosa en ayunas elevada (igual a o mayor que 100 mg/dL) .

La diabetes tipo 2 se desarrolla lentamente y a menudo la gente aprende primero que tienen diabetes tipo 2 a través de los análisis de sangre hechos para otra enfermedad o como parte de un examen rutinario. En algunos casos, la diabetes tipo 2 no puede detectarse antes de que se dé el daño a los ojos, riñones u otros órganos. Existe una necesidad de un objetivo, evaluación bioquímica (por ejemplo, ensayo de laboratorio) que pueda administrarse por un profesional de sanidad primaria para identificar individuos que tienen riesgo de desarrollar el Síndrome Metabólico o diabetes tipo 2.

Se necesitan diagnósticos moleculares más nuevos, más innovadores, que reflejan los mecanismos de la progresión pato-fisiológica a la pre-diabetes y diabetes porque la prevalencia de la pre-diabetes y la diabetes se aumentan en proporciones epidémicas globales. Reflejándose en la obesidad epidémica, la pre-diabetes y diabetes son ampliamente prevenibles aunque están frecuentemente no diagnosticadas o diagnosticadas demasiado tarde debido a la naturaleza asintomática de la progresión a la enfermedad clínica.

Por lo tanto hay una necesidad no cubierta de biomarcadores y ensayos de diagnóstico que puedan identificar a los pre-diabéticos con riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y determinar el riesgo de progresión de enfermedad en los sujetos con resistencia a la insulina. Los biomarcadores de resistencia a la insulina y los ensayos diagnósticos pueden identificar mejor y determinar el riesgo de desarrollo de diabetes en un sujeto pre-diabético, pueden monitorizar el desarrollo de la enfermedad y la progresión y/o regresión, puede permitir nuevos tratamientos terapéuticos a desarrollar y pueden usarse para ensayar agentes terapéuticos para la eficacia en la inversión de la pre-diabetes y/o prevención de diabetes. Además, existe una necesidad de biomarcadores de diagnóstico que evalúen más eficazmente la eficacia y seguridad de candidatos terapéuticos pre-diabéticos y diabéticos.

Salek et al (Physiol. Genomics, Vol. 29, 26 de diciembre de 2006, págs. 99-108) describe niveles aumentados de αhidroxi-n-butirato en la orina de pacientes que sufren de diabetes mellitus tipo... [Seguir leyendo]

1. Un método de clasificación para un sujeto según la tolerancia a la glucosa predicha desde tolerancia normal a la glucosa (TNG) , tolerancia alterada a la glucosa en ayunas (AGA) o tolerancia alterada a la glucosa (TAG) , a diabetes tipo 2, comprendiendo el método: analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el (los) nivel (es) de uno o más biomarcadores para la tolerancia a la glucosa en la muestra, en donde el uno o más biomarcadores comprenden 2-hidroxibutirato y opcionalmente uno o más biomarcadores seleccionados de las Tablas 4, 6, 8, 9A, 9B y combinaciones de los mismos; y comparar el (los) nivel (es) del uno o más biomarcadores en la muestra a los niveles de referencia de tolerancia a la glucosa del uno o más biomarcadores para clasificar el sujeto como que tiene TNG, AGA, TAG o diabetes.

2. El método según la reivindicación 1, en donde el método comprende además determinar las medidas del sujeto de insulina en plasma en ayunas, glucosa en plasma en ayunas, pro-insulina en plasma en ayunas, ácidos grasos libres en ayunas, HDL-colesterol, LDL-colesterol, C-péptido, adiponectina, péptido YY, hemoglobina A1C, circunferencia de la cintura, peso corporal o índice de masa corporal.

3. El método según la reivindicación 2, en donde el método comprende analizar el sujeto y una muestra biológica del sujeto usando un modelo enumerado en la Tabla 8.

4. Un método para determinar la susceptibilidad de un sujeto a la diabetes tipo 2, comprendiendo el método: analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el (los) nivel (es) de uno o más biomarcadores para resistencia a la insulina en la muestra, en donde el uno o más biomarcadores comprenden 2-hidroxibutirato y opcionalmente uno

o más biomarcadores seleccionados de las Tablas 4, 6, 8, 9A, 9B y combinaciones de los mismos; y comparar el (los) nivel (es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia positivos en diabetes y/o negativos en diabetes del uno o más biomarcadores para diagnosticar si el sujeto es susceptible de desarrollar diabetes tipo 2.

5. Un método de monitorización de la progresión o regresión de pre-diabetes en un sujeto, comprendiendo el método: analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el (los) nivel (es) de uno o más biomarcadores para la resistencia a la insulina en la muestra, en donde el uno o más biomarcadores comprenden 2-hidroxibutirato y opcionalmente uno o más biomarcadores seleccionados de las Tablas 4, 6, 8, 9A, 9B y combinaciones de los mismos; y comparar el (los) nivel (es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia de progresión de la resistencia a la insulina y/o regresión de la resistencia a la insulina del uno o más biomarcadores para monitorizar la progresión o regresión de resistencia a la insulina en un sujeto.