LIPOSOMAS VACÍOS COMO ADYUVANTE DE DIFERENTES PRINCIPIOS ACTIVOS, ADMINISTRADOS INDEPENDIENTEMENTE Y EN SU FORMA GALÉNICA CONVENCIONAL.

Liposomas vacíos como adyuvante de diferentes principios activos,

administrados independientemente y en su forma galénica convencional.

La encapsulación de sustancias activas ha permitido mejoras en la administración de diferentes principios activos. Sin embargo, la encapsulación no está exenta de problemas. En la presente invención, se describe el uso de una composición que comprende liposomas en fase acuosa como adyuvante caracterizado porque dicha composición se combina de manera independiente con el principio activo.

La presente invención se refiere al uso como adyuvante de liposomas administrados separadamente al principio activo para modificar y /o mejorar las características farmacocinéticas del mismo. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo de la industria farmacéutica.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Un liposoma es una vesícula esférica con una bicapa compuesta de una doble capa de fosfolípidos, que constan de partes hidrofílicas y lipofílicas. El interior y el exterior de un liposoma es acuoso y la membrana del liposoma es lipídica. La estructura del liposoma permite, por ello, incorporar y transportar sustancias o moléculas tanto hidrosolubles como liposolubles. La encapsulación natural y espontánea de sustancias lipofílicas o hidrofílicas en liposomas, es un método efectivo para mejorar las características farmacocinéticas de las mismas, y ayudar a las sustancias así encapsuladas a alcanzar las células, órganos o tejidos objetivos de la terapia. Es sabido que las características fisicoquímicas de las moléculas de los principios activos determinan su comportamiento in vivo, condicionando tanto las características farmacocinéticas como las farmacodinámicas de los mismos. Estas características fisicoquímicas propias de cada molécula de principio activo condicionan, entre otros parámetros, la solubilidad y polaridad, su absorción, forma y tiempo de circulación, capacidad de difusión, metabolización o excreción, así como también la intensidad, duración y eficacia de su acción.

En ocasiones, estas características fisicoquímicas impiden o dificultan el que los principios activos puedan realizar su acción de forma eficaz, aunque la molécula de activo administrada, en teoría, sea la adecuada para el tratamiento de dicha enfermedad o patología. Esto es debido principalmente a que las moléculas tienen unas características y condiciones “fijas”, que no siempre se adaptan a las necesarias para poder circular o difundir por un medio o estructura en concreto, y menos aún, por una variación sucesiva de estas características, como ocurre en los organismos vivos, es decir, una molécula siempre se dispersará mejor en un medio de una determinada polaridad que en otro, por lo que su difusión no es homogénea en todos los medios o tejidos.

Por el contrario, determinados liposomas con gran capacidad de adaptación a entornos de diferente polaridad, es decir, que no tienen unas características “fijas”, sino que se adaptan al medio que se encuentran, son capaces de superar esta problemática general y difundir o circular por medios muy diferentes, con gran facilidad, homogeneidad y estabilidad. Esta flexibilidad viene determinada por su composición y método de obtención, que le confiere una gran capacidad de deformación y fluidez, con una gran movilidad molecular, que permite que las moléculas de fosfolípidos que componen la bicapa lipídica realicen con gran facilidad movimientos de flip flop adaptándose a las variaciones de polaridad del medio.

Por otra parte, se sabe que los liposomas interactúan con las distintas moléculas de diferentes principios activos, pudiendo incorporarse con facilidad a la estructura liposomal, quedando éstas incluidas en la bicapa lipídica o en su fase acuosa interna. Estos liposomas, por su tamaño y características fisicoquímicas, circulan, penetran y difunden en los tejidos con gran facilidad y eficacia, transportando en su estructura el principio activo de esta forma encapsulado, mejorando su capacidad de difusión y su penetración, así como también prolongando su tiempo de circulación y con ello, aumentado su actividad y eficacia. Estas mejoras farmacocinéticas son especialmente relevantes en los principios activos que deben pasar la barrera hematoencefálica, testicular, gástrica, intestinal o hepática. Esta encapsulación se ha realizado tradicionalmente de manera previa a la administración.

Sin embargo, la encapsulación de las sustancias que se desean administrar en los liposomas no está exenta de problemas. Estos van desde la dificultad de conseguir estructuras o formulaciones fisicoquímicamente estables “in vitro” durante el periodo de tiempo necesario para su comercialización, (alta caducidad del liposoma y/o principio activo encapsulado) La estabilidad “in vivo” también es difícil de conseguir pues hay productos que al administrarse “in vivo” desestabilizan la membrana, incluso rompiendo la estructura, o se desencapsulan, con las variaciones de pH, de la salinidad o ionicidad del medio, por interacción con las proteínas plasmáticas, etc, perdiendo eficacia el producto liposomado. La necesidad de realizar ensayos clínicos completos para cada producto aislado liposomado también es otro problema, especialmente su coste y duración. Hay productos que por sus características fisicoquímicas no son compatibles con el liposoma o lo son poco, y no se pueden encapsular a las concentraciones adecuadas en los medios habitualmente utilizados por la industria farmacéutica. En ocasiones, la eficacia del encapsulamiento es baja (10-20% en sustancias hidrosolubles) . Es por estos motivos que se necesitan nuevas maneras de aprovechar la capacidad encapsulante y vehiculizadora de principios activos por parte de los liposomas en la terapia de diferentes patologías.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso como adyuvante de liposomas administrados separadamente al principio activo.

La presente invención presenta las siguientes ventajas:

-permite el aprovechamiento inmediato de las posibilidades beneficiosas que pueden aportar los liposomas a la terapéutica, sin necesidad de hacer desarrollos especiales, complejos, largos y costosos.

-elimina los problemas propios de la encapsulación clásica de los diferentes principios activos y mezclas de ellos (problemas de estabilidad tanto física como química “in vitro” e “in vivo”, de eficacia de encapsulación) así como los altos costes de su desarrollo y registro,

-los liposomas de la invención se pueden administrar por todas las vías, como vía oral, intraperitoneal, intramuscular, intravenoso, rectal, etc. pues son compatibles con todas las estructuras y tejidos del organismo,

-mejora la capacidad de absorción, penetración y difusión de las sustancias activas en los diferentes tejidos y órganos, o a través de las diferentes barreras,

-permite la utilización terapéutica de sustancias que actualmente no son capaces de atravesar o difundir las diferentes barreras, como la barrera hematoencefálica,

-prolonga la vida media y el tiempo de circulación de las sustancias activas autoencapsuladas, aumentando, con ello, también la eficacia terapéutica de las mismas,

-el liposoma “per se” y al contrario que muchos excipientes u otros adyuvantes utilizados por la industria farmacéutica, carece de toxicidad, de capacidad antigénica, y es totalmente biocompatible y biodegradable,

-la autoencapsulación permite la incorporación al liposoma de más de un activo a la vez de forma sencilla, hecho que puede ser de vital importancia en determinados casos

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende liposomas en fase acuosa como adyuvante caracterizado porque dicha composición se combina de manera independiente y espontánea con al menos un principio activo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende liposomas en fase acuosa como adyuvante, caracterizado porque dicha composición se combina de manera independiente y espontánea con al menos un principio activo.

Por el término “liposoma” se entiende una vesícula esférica con al menos una membrana compuesta de una doble capa de fosfolípidos, también llamada bicapa fosfolipídica, que constan de partes hidrofílicas y lipofílicas. Los liposomas pueden ser uni-, oligo-o multilamelares, es decir que pueden comprender una o varias dobles capas de fosfolípidos.

Por “composición que comprende liposomas” se entiende composiciones que den lugar a la formación de liposomas, ya sean uni-, oligo-o multilamelares y soluciones micelares convertibles por dilución en liposomas,

El... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición como adyuvante de principios activos, donde dicha composición comprende liposomas en fase acuosa y donde dicha composición se combina de manera independiente con al menos 5 un principio activo.

2. Uso según la reivindicación anterior donde la combinación con el principio activo tiene lugar in vivo.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición se presenta en una 10 forma apropiada para la administración oral, rectal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o tópica.

4. Uso según la reivindicación anterior, donde la composición se presenta en una forma apropiada para la administración oral.

1.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la sustancia activa se presenta en una forma apropiada para la administración oral, rectal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o tópica.

6. Uso según la reivindicación anterior, donde la sustancia activa se presenta en una forma apropiada para la administración oral.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los liposomas tienen un diámetro medio entre 1 nm y 500 nm.

2.

8. Uso según la reivindicación anterior, donde los liposomas tienen un diámetro medio entre 50 nm y 150 nm.

9. Uso según la reivindicación anterior, donde los liposomas tienen un diámetro medio entre 75 nm y 30 125nm.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los liposomas comprenden fosfolípidos.

11. Uso según la reivindicación anterior, donde la concentración de fosfolípidos es de 20 g a 200 g por litro de composición.

12. Uso según la reivindicación anterior, donde la concentración de fosfolípidos es de 75 g a 125 g por litro de composición. 4.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde los fosfolípidos tienen la fórmula:

O

R1-C-O-CH2

R2-C-O-CH O

I

O CH2-Q-P-O-CH2-CH2-N+ ( CH3) 3

O

donde R1 Y R2 pueden ser igual o diferentes entre sí, son grupos alquilo o alquenilo de C12-C22 , que 45 comprenden entre O y 8 enlaces dobles cis.

14. Uso según la reivindicación anterior, donde R1 y R2 comprenden entre O y 6 enlaces dobles cis.

15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14 donde R1 y R2 se seleccionan de la lista que comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido palmítico, ácido esteárico, acido araquidónico ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico.

16. Uso según la reivindicación anterior donde R1 y R2 se seleccionan de la lista que comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido palmítico, ácido esteárico.

17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, donde el fosfolípido se selecciona de la lista que comprende lecitina de soja, lecitina de huevo y cualquiera de sus mezclas.

18. Uso según la reivindicación anterior, donde el fosfolípido es lecitina de soja.

19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los liposomas además comprenden una sal biliar.

20. Uso según la reivindicación anterior, donde la sal biliar se selecciona del grupo que comprende colato sódico, desoxicolato sódico, glicocolato sódico, taurocolato sódico, taurodesoxicolato sódico, ursocolato sódico y quenoxicolato sódico.

21. Uso según la reivindicación anterior, donde la sal biliar es colato sódico.

22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 20 o 21, donde la proporción molar de fosfolípidos/sal biliar está entre 1, 5 Y 10.

23. Uso según la reivindicación anterior, donde la proporción molar de fosfolípidos/sal biliar está entre 2, 5 y 5.

24. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición además comprende un alcohol seleccionado de la lista que comprende etanol, propanol, isopropanol y cualquiera de sus mezclas.

25. Uso según la reivindicación anterior, donde el alcohol es etanol.

26. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 o 25, donde la proporción de alcohol/lípido en volumen/peso está entre 0, 25 y 3.

27. Uso según la reivindicación anterior, donde la proporción de alcohol/lípido en volumen/peso está entre 0, 5 y 1, 5.

28. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la fase acuosa comprende una sal seleccionada de la lista que comprende cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de magnesio, yoduro sódico y cualquiera de sus mezclas.

29. Uso según la reivindicación anterior, donde la sal es cloruro sódico.

30. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 28 o 29 donde la concentración de la sal es inferior a 9 gramos por litro de la composición final.

31. Uso según la reivindicación anterior, donde la concentración de la sal está entre O y 0, 9 gramos por litro.

32. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la composición además comprende suero glucosado.

33. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la composición de liposomas además comprende tampones, tensoactivos, agentes espesantes, conservantes, saborizantes o cualquiera de sus mezclas.

34. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el principio activo se selecciona de la lista que comprende antiparkinsonianos, medicamentos para enfermedades neurodegenerativas o neurológicas, quimioterápicos, antibióticos, antifúngicos, antiparasitarios, antivirásicos, analgésicos, anestésicos, antiinflamatorios, antipsicóticos, hormonas, diuréticos, cardiotónicos, antihipertensivos, antianémicos, hipoglucemiantes orales, medicamentos anticolesterol, antioxidantes, hepatoprotectores,

mucolíticos, complejos vitamínicos, péptidos diversos, expansores del plasma, y cualquiera de sus mezclas. 35. Uso según la reivindicación anterior donde el principio activo es un antiparkinsoniano. 36. Uso según la reivindicación anterior, donde el principio activo es levodopa.

FIG.1.

t/h