Procedimiento para la síntesis de etravirina.

Un procedimiento para la síntesis de etravirina, que comprende las etapas de:

a. condensar 2,4,6-tricloropirimidina con 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo para obtener el compuesto de fórmula (V);**Fórmula**

b. convertir el compuesto de fórmula (V) en un compuesto de fórmula (VI) por condensación con 4-aminobenzonitrilo;**Fórmula**

c. opcionalmente purificar el compuesto de fórmula (VI);

d. amonólisis del compuesto de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (IVa);**Fórmula**

y

e. halogenación de un compuesto de fórmula (IVa) para obtener etravirina.

Procedimiento para la síntesis de etravirina Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis del inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa 5 inversa. En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis del inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa Inversa de diarilpirimidinas, tal como etravirina.

Antecedentes de la invención

Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNRT) son un componente clave del tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA) debido a su capacidad para establecer como su objetivo un bolsillo de unión 1 alostérica en la enzima transcriptasa inversa que da lugar a un espectro amplio de actividad contra mutaciones de la RT del VIH. El TARGA ha sido el tratamiento de referencia para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) a partir de 1996 y ha dado como resultado incrementos sustanciales en la supervivencia. Los compuestos de diarilpirimidina representan INNRT de segunda generación y son útiles para el tratamiento de pacientes infectados por VIH con virus resistentes a INNRT. La etravirina (I), anteriormente TMC 125 y conocida 15 químicamente como 4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo, es un INNRT aprobado en 28 para su uso en combinación con otros agentes antirretrovíricos en pacientes adultos con tratamiento previo con infecciones de VIH multirresistentes. La etravirina se comercializa en todo el mundo como un comprimido oral y se divulgó por primera vez por De Corte et al. en el documento US 7 37 917.

Etravirina (I)

De Corte et al. en el documento US 7 37 917 proporciona un procedimiento para la fabricación de compuestos de diarilpirimidina en los que un compuesto de fórmula (II) se calienta con amoníaco en presencia de un disolvente inerte tal como 1,4-dloxano en un recipiente a presión a 15 °C durante 4 días.

Davles et al. en Drugs ofthe Future 25. 3(5): 462-468 divulga que el compuesto intermedio (II) se puede preparar en dos vías diferentes. La primera vía divulga que 5-bromo-2,4,6-tricloropirimidina se hace reaccionar con 4-aminobenzonitrilo por medio de diisopropiletilamina en dioxano sometido a reflujo dando una diarilamina que se hace reaccionar después con 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzonitrilo para dar el intermedio de fórmula (II) (Esquema-1).

X

(ID

Esquema-1

El segundo procedimiento para la síntesis del compuesto de fórmula (II) divulga que 4-guanldlnobenzonitrilo se cicla con malonato de dietilo por medio de etóxldo de sodio para dar 4-(4,6-d¡hidroxip¡rim¡d¡na-2-¡l-am¡no)-benzonltrilo, que 5 tras tratamiento con POCb proporciona el derivado dicloro correspondiente. La bromlnación adicional con bromo y bicarbonato de sodio en metanol acuoso proporciona 4-(5-bromo-4,6-dicloropirimidin-2-ilamina)-benzonitrilo, que en condensación con la sal sódica de ciano-2,6-dimetilfenolato en presencia de N-metilpirrolidona y dioxano da el intermedio de fórmula (lia) (Esquema-2H).

Esquema-2

Sin embargo, el procedimiento mencionado anteriormente para la síntesis de INNRT de diarilpirimidina sufre la desventaja de que la conversión del compuesto de fórmula II al compuesto final es muy lenta. La reacción del 15 compuesto de fórmula (II) con amoníaco, incluso en dioxano sometido a reflujo requiere cuatro días para su finalización y el rendimiento obtenido no es muy satisfactorio.

Recientemente, De Kock et al., en el documento US 28/19462 ha comunicado que los derivados de óxido de diarilpirimidina poseen propiedades de inhibición de la replicación del VIH. Los derivados de óxido de diarilpirimidina se preparan a partir de los derivados de diarilpirimidina correspondientes de fórmula III por N-oxidación del nitrógeno 2 terciario del anillo de pirimidina, en el que R1 es flúor, cloro, bromo o yodo y R2 y R3 son cada uno independientemente un alquilo C1-C6.

r:

nh,

(iii)

NH.

Hay diversos procedimientos comunicados en el documento US 28/19462 para la síntesis de derivados de diarilpirimidina de fórmula III, como se resume en el Esquema-3.

Uno de los procedimientos más preferidos comunicados en el documento US 28/19462 para la síntesis de derivados de diarilpirimidina de fórmula (III), es por halogenaclón de un compuesto de fórmula (IV). Adicionalmente; se comunica que el compuesto de fórmula (IV) se prepara a partir de 4-aminobenzonitrilo y cianamida. Esta reacción se lleva a cabo en agua en presencia de un ácido fuerte, para proporcionar 4-cianofenilguanidina, que se hace reaccionar después con un áster alquilmalónico, en presencia de una base fuerte y a temperatura incrementada. La 4,6-dihidroxipirimidina obtenida se trata después con un agente halogenante. El derivado de pirimidina se hace reaccionar después con un benzonitrilo 4-sustituido y después adicionalmente con amoníaco para proporcionar los intermedios (IV).

Aunque, el procedimiento divulgado en el documento US 28/19462 se refiere a la síntesis de derivados de N-óxido y no particularmente a etravlrlna, el mismo procedimiento podría usarse para la síntesis de etravirina. Sin embargo, el citado procedimiento sufre la limitación de que utiliza cianamida, que es un compuesto altamente tóxico.

El documento J. Label. Compd. Radiopharm. 26; 49; 683-686 enseña la preparación de etravirina a partir de su derivado desbromado (compuesto de fórmula IVa).

Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar un procedimiento alternativo, rentable y seguro de síntesis de INNRT de diarilpirimidina.

Objetivos de la invención

Un objetivo de la presente Invención es proporcionar un procedimiento simple, rentable y eficiente para la síntesis de INNRT de diarilpirimidina.

Otro objetivo de la presente Invención es proporcionar un procedimiento simple, rentable y eficiente para la síntesis de etravirina.

Aún otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la síntesis de etravirina usando un compuesto de fórmula (V) es decir 4-[(2,6-d¡cloro)-4-pirimidiniloxi]-3,5-d¡metllbenzon¡trilo.

*CN

NH,

(»')

Esquema-3

Un objetivo aún adicional de la presente invención es proporcionar un procedimiento simple para la síntesis del compuesto de fórmula (VI), 4-[[6-cloro-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo a partir de un compuesto de fórmula (V) es decir 4-[(2,6-dicloro)-4-pirimidiniloxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo.

Sumario de la invención

El alcance de la presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

En su esfuerzo por preparar un procedimiento simple, rentable, para la síntesis de etravirina, los autores de la presente invención han encontrado que los INNRT de diarilpirimidina se podrían preparar usando material de partida barato tal como 2,4,6-tricloropirimidina y derivado de hidroxibenzonitrilo. El derivado de pirimidina obtenido se trata después con derivados de aminobenzonitrilo adecuados para obtener compuestos de diarilpirimidina intermedios, que podrían convertirse fácilmente en INNRT de diarilpirimidina que tienen una actividad anti-VIH.

Los autores de la presente invención han desarrollado un procedimiento simple y comercialmente viable para la síntesis de etravirina. Un procedimiento típico para la síntesis de etravirina comprende las etapas de:

1. condensar 2,4,6-tricloropirimidina con 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo para obtener compuesto de fórmula (V);

2. convertir el compuesto de fórmula (V) en un compuesto de fórmula (VI) por condensación con 4-aminobenzonitrilo;

3. amonólisis del compuesto de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (IVa); y

4. halogenación del compuesto de fórmula (IVa) para obtener etravirina.

La presente invención también proporciona un procedimiento novedoso, simple y eficiente para la conversión del compuesto de fórmula (V) en un compuesto de fórmula (VI). Típicamente, el citado procedimiento comprende la condensación de un compuesto de fórmula (V) con 4-aminobenzonitrilo en un disolvente adecuado para obtener un

compuesto de fórmula (VI).

Así, la presente invención proporciona un procedimiento simple, económico, eficiente, adecuado para la producción a gran escala, procedimiento para la síntesis de INNRT de diarilpirimidina.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento comercialmente viable para la síntesis de etravirina.

En un aspecto aún adicional, la presente... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la síntesis de etravirina, que comprende las etapas de:

a. condensar 2,4,6-triclorop¡r¡m¡dina con 3,5-dimet¡l-4-hidroxibenzon¡trilo para obtener el compuesto de fórmula

(V);

Cl

(V)

b. convertir el compuesto de fórmula (V) en un compuesto de fórmula (VI) por condensación con 4-amlnobenzonltrllo;

Cl

(VI)

c. opcionalmente purificare! compuesto de fórmula (VI);

d. amonólisis del compuesto de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (IVa);

(IVa)

y

e. halogenación de un compuesto de fórmula (IVa) para obtener etravirina.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un disolvente inerte y una base.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el disolvente inerte es 1,4-dioxano y 2 N,N-diisopropiletilamina se usa como base.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (b) se lleva a cabo usando alcóxido como base.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la base es butóxido terciario de potasio.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (b) se lleva a cabo usando un disolvente 5 inerte seleccionado de etanol, 1 -metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano,

dimetilsulfóxido, tetralina, sulfolano y acetonitrilo.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el disolvente inerte es 1-metil-2-pirrolidona.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (c) se lleva a cabo usando lavado de

acetato de etilo.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (d) se lleva a cabo usando solución de

amoníaco acuoso en 1,4-dioxano a una temperatura de 12-13 °C.

1. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (e) se lleva a cabo usando halógeno libre.

11. Un compuesto que está representado por la fórmula V:

Ct

(V)

12. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, como intermedio en un procedimiento para la síntesis de etravirina.