Un proceso rentable para la preparación de hierro sacarosa.

Un proceso de preparacien de un complejo de hierro sacarosa, quo comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar una sal ferrica con una base en un disolvente, a un pH entre 3,5 y 7,0 y aislar oxihidrexidoferrico,

b) hacer reaccionar sacarosa y oxihidrexido ferrico en un medio acuoso quo comprende iones de sodio,inicialmente a un pH entre 11,3 y 12,0 a una temperatura entre 15°C y 40°C, seguido por calentar a unatemperatura entre 85°C y 100°C y finalmente ajustar el pH entre 9,75 y 10,0, y

c) aislar el complejo de hierro sacarosa de la mezcla de reaccian ajustando el pH entre 12,0 y 12,5, concentrar lamezcla de reaccian y afiadirla a un disolvente organico o a la inverse afiadir el disolvente organico a la mezcla dereaccien concentrada y filtrar.

Un proceso rentable para la preparación de hiero sacarosa.

CAMPO DE LA INVENCiÓN

La presente invención se refiere a un proceso rentable para la fabricación del cemplejo de hierro sacarosa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

El hierro sacarosa, que pertenece a la clase terapéutica de hematlnices es un cemplejo de hidróxido de hierro (111) polinuclear en sacarosa que tiene un peso molecular de aproximadamente entre 34.000 y 60.000 daltons, y la fórmula estructural [Na2FesO. (OH) .3 (H20) ]n. m (C, 2H22011) , donde n es el grado de polimerización y m es el número de moléculas de sacarosa asociadas con el hidróxido de hierro (111) .

El hierro sacarosa que centiene el 30% de sacarosa (p/v) es un inyectable, que se administra por vla intravenosa para reponer las reservas de hierro del cuerpo en pacientes cen carencia de hierro en hemodiálisis crónica y que reciben eritropoyetina.

Existen numerosas referencias en la técnica anterior, que desvelan métodos para la preparación de complejos de carbohidratos con diversos metales.

La patente US 4 746 730 (concedida a Medinianum Farmaceutic) desvela un método para la preparación de complejos de hierro y diversos carbohidratos como fructosa y sacarosa. El método comprende la adición de una solución acuosa de cloruro férrico a una solución de fructosa seguida por la adición de solución acuosa de hidróxido potásice para conseguir un pH entre 7, 8 y 8, 5. El complejo se obtiene mediante un proceso de liofilización que es muy costoso a escala industrial.

La patente US 4 994 283 (concedida a Procter y Gamble) desvela un método para preparar un complejo de hierrocarbohidrato de azúcar, que cemprende la preparación inicial de un complejo de calcio y un azúcar, seguida por la preparación del complejo de hierro-azúcar mediante reacción cen una fuente de hierro tal como sulfato de amonio ferroso y tratar el cemplejo de hierro-azúcar resultante cen ácido málico para dar el complejo de hierro-azúcar deseado.

El método es bastante largo, ya que no implica la preparación directa del cemplejo de hierro-azúcar y, en su lugar, implica el intermedio de un cemplejo de calcio-azúcar a partir del cual se obtiene el producto. Además, no existe ninguna seguridad de que el complejo de hierro-azúcar obtenido estará libre del cemplejo de calcio-azúcar.

La patente US2005/0209187 desvela un método para preparar un complejo de hierro sacarosa, sustancialmente sin excipientes, por ejemplo sin sacarosa. El método comprende la etapa de hacer reaccionar hidróxido férrico y sacarosa a lOO-105°C sin controlar el pH.

La patente CA 1 253 821 (concedida a Pfeifer & Langer) desvela un método para la preparación de cemplejo de hierro dextrano soluble en agua que comprende la formación de dextrano utilizando enzimas y bacterias y posteriormente hacer reaccionar al mismo con hidróxido de hierro (111) recién preparado. La preparación de hierro dextrano utilizando enzimas y bacterias es muy selectiva y no es conveniente para producción comercial.

La patente US 2003/0216566Al (concedida a Patel, el. al) desvela un método para la preparación de un cemplejo de glucenato férrico de sodio en sacarosa que cemprende la reacción de glucenato sódice con oxihidróxido férrice para dar gluconato férrico de sodio que se liofiliza. El cemplejo obtenido de este modo se añade a una solución de sacarosa para dar gluconato férrico de sodio en sacarosa. Además, la elección de la selección de la base es critica en el proceso.

La patente IN 187116 (concedida a Alkem Laboratories) enseña un método para preparar óxido férrico con sacarosa mediante reacción de una sal férrica con una solución acuosa de una base inorgánica para dar oxihidróxido férrice que, con un tratamiento adicional cen sacarosa a pH de 6, 5 a 7, 5, da óxido de hierro cen sacarina.

Aunque, en la patente IN 187116 se menciona que el óxido de hierro con sacarina se obtiene a un pH de 6, 5 a 7, 5, sin embargo los inventores han descubierto que la preparación de óxido de hierro con sacarina a pH de 6, 5 a 7, 5 falla, dado que no hay formación de óxido de hierro cen sacarina a dicho pH.

La patente WO 20051094202 A2 (cencedida a Navinta LLC) desvela otro método para la preparación de hierro sacarosa que comprende la adición de una base inorgánica de manera gradual a una solución acuosa de sales férricas para obtener hidróxido férrico, seguida por la adición a una solución acuosa de sacarosa y calentamiento a 2 O

O

O

una temperatura de lOO-105°C, seguida por liofilización del producto resultante. El hierro sacarosa obtenido de este modo debe ser purificado para obtener el producto que se adapte a las especificaciones deseadas.

El método desvelado en esta solicitud de patente utiliza liofilización para aislar hierro sacarosa, lo que no es, sin embargo, adecuado para fines industriales, dado que el método de aislamiento es muy costoso.

La patente WO 2005/000210 A2 desvela un método general para la preparación de complejos de hierro-sacarldicos, incluyendo hierro sacarosa. La preparación de hierro sacarosa desvelada en esta solicitud de patente implica el mezclado de la solución acuosa de la sal férrica y sacarosa seguido por la adición de solución de hidróxido sódico para dar el complejo de hidróxido férrico sacarosa. Este método tiene la desventaja de la incapacidad para monitorizar si la sal férrica anadida inicialmente se ha convertido completamente en hidróxido férrico para reacción adicional con solución de sacarosa. Por lo tanto, hay una gran posibilidad de que el hierro sacarosa formado de este modo esté contaminado con las sales férricas empleadas inicialmente y en segundo lugar, debido a la posible formación incompleta de hidróxido férrico, el rendimiento de hierro sacarosa será menor, haciendo al proceso inadecuado para aplicaciones industriales. Además, el hierro sacarosa obtenido de este modo tiene un peso molecular de aproximadamente 1.570.000 daltons (Ejemplo 2) , que no se adapta a la especificación para el peso molecular deseado por las autoridades reguladoras (de 34.000 a 60.000 daltons) para hierro sacarosa.

Por lo tanto, los métodos de la técnica anterior tienen varios defectos, tales como i) utilización de liofilización, que es costosa a escala industrial,

ii) en uno de los métodos de la técnica anterior el complejo de hierro azúcar se prepara a través del intermedio del complejo de calcio del carbohidrato, lo que es muy largo y más costoso.

iii) se requiere glucosa junto con sacarosa para la preparación del complejo de hierro sacarosa. La utilización de otro carbohidrato como glucosa hace al proceso más costoso.

iv) la selección de una base inorgánica para la preparación de oxihidróxido férrico es critica dado que las bases inorgánicas como hidróxido de amonio o hidróxido sódico utilizadas para la preparación de oxihidróxido férrico no consiguen dar el complejo de gluconato férrico de sodio con gluconato sódico.

Existe abundante información sobre los complejos de hierro en la bibliografía, sin embargo para la preparación de hierro sacarosa la información disponible es escasa.

Por lo tanto, en vista de estos defectos existe una necesidad de un método mejorado, que no solamente sea económico y rentable sino que también sea sencillo y supere las desventajas de los métodos de la técnica anterior para dar un complejo de hierro sacarosa que cumpla los estándares reglamentarios.

Los inventores de la presente invención tienen un método sencillo y rentable para la preparación de complejo de hierro-sacarosa, que comprende la reacción de una solución de sal férrica con una solución acuosa de una base inorgánica a un pH entre 3, 5 y 7, 0 para dar oxihidróxido férrico, que a continuación se trata con solución de sacarosa a una temperatura de 20-1000C y un pH de 8, 0 a 13, 0 para dar el complejo de hierro-sacarosa que cumple las especificaciones reglamentarias.

OBJETO DE LA INVENCiÓN

Un objeto de la presente invención es proporcionar un método mejorado para la preparación de complejo de hierro sacarosa, que cumple las especificaciones reglamentarias.

Otro objeto de la invención es proporcionar un método mejorado para la preparación de complejo de hierro sacarosa, que sea sencillo y rentable.

RESUMEN DE LA INVENCiÓN

Un aspecto de la invención se refiere a un método mejorado para la preparación de complejo de hierro sacarosa en sacarosa mediante un método sencillo y rentable.

Otro aspecto de la invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de complejo de hierro sacarosa en sacarosa, que comprende... [Seguir leyendo]

1. Un proceso de preparación de un complejo de hierro sacarosa, que comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar una sal férrica con una base en un disolvente, a un pH entre 3, 5 y 7, 0 Y aislar oxihidróxido 5 férrico,

b) hacer reaccionar sacarosa y oxihidróxido férrico en un medio acuoso que comprende iones de sodio, inicialmente a un pH entre 11, 3 y 12, 0 a una temperatura entre 15'C y 40'C, seguido por calentar a una temperatura entre 85'C y 100'C y finalmente ajustar el pH entre 9, 75 y 10, 0, Y

e) aislar el complejo de hierro sacarosa de la mezcla de reacción ajustando el pH entre 12, 0 y 12, 5, concentrar la mezcla de reacción y anadirla a un disolvente orgánico o a la inversa anadir el disolvente orgánico a la mezcla de reacción concentrada y filtrar.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el pH de la etapa (b) se ajusta inicialmente entre 11, 4y 11, 9.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el pH de la etapa (b) se ajusta finalmente entre 9, 85 Y 9, 95.

4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el pH de la etapa (e) se 20 ajusta entre 12, 20 y 12, 30.

5. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que la temperatura inicial de la etapa (b) está entre 25'C y 30'C.

6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la temperatura final de la etapa (b) está entre 90'C y 100'C.

7. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la temperatura de la etapa (e) está entre 15'C y 40'C.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la temperatura de la etapa (e) está entre 25'C y 30'C.

9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además el 35 procesamiento del complejo de hierro sacarosa aislado en sacarosa, que comprende las etapas de:

a) anadir el complejo de hierro sacarosa aislado en sacarosa a disolvente orgánico acuoso miscible en agua,

b) agitar la mezcla a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo entre 30 minutos y 300 minutos,

e) filtrar el complejo de hierro sacarosa en sacarosa y secar.

O 10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 y la reivindicación 9, en el que el disolvente orgánico usado en la etapa (e) es un alcohol.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el alcohol se selecciona entre el grupo constituido por metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol y n-butanol.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el alcohol preferido es metanol.

13. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que la cantidad de agua en el disolvente orgánico acuoso miscible en agua usado en la etapa (a) está entre e13% yeI10%.

14. Un proceso de preparación de un complejo de hierro sacarosa en sacarosa, que comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar sacarosa y oxihidróxido férrico en un medio acuoso que comprende iones de sodio, inicialmente a un pH entre 11, 3 y 12, 0 a una temperatura entre 15·C y 40·C, seguido por calentar a una temperatura entre 85·C y 100·C y finalmente ajustar el pH entre 9, 75 Y 10, 00, Y

b) aislar el complejo de hierro sacarosa en sacarosa a partir de la mezcla de reacción ajustando el pH entre 12, 0 y 12, 5, concentrarlo y anadirle un disolvente orgánico o a la inversa anadir el disolvente orgánico a la mezcla de reacción concentrada y filtrar.

15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la temperatura final de la etapa (a) está entre 90·C y 95·C.