Intermedio para producir un derivado de gamma-aminoácido bicíclico.
Un compuesto representado por la fórmula general (1):**Fórmula**
en la que
R1,
R2, R2', R4, R5, R8 y R8' son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; y
R3 es un grupo etilo.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E13177681.
Solicitante: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 3-5-1, Nihombashi-honcho Chuo-ku Tokyo 103-8426 JAPON.
Inventor/es: SHIMADA, KOUSEI, KAWAMURA,ASUKA, ARAKAWA,NAOHISA, DOMON,YUKI.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C229/32 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › siendo la estructura carbonada insaturada y conteniendo ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros.
- C07C323/58 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › con grupos amino unidos a la estructura carbonada.
- C07C49/627 C07C […] › C07C 49/00 Cetonas; Cetenas; Dímeros de cetena; Quelatos de cetona. › conteniendo el sistema cíclico condensado siete átomos de carbono.
PDF original: ES-2531324_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Intermedio para producir un derivado de y-aminoácido bicíclico Campo técnico
La presente invención se refiere a un intermedio para producir un derivado de y-aminoácido bicíclico o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, cuyo derivado o sal tiene actividad como ligando a25 y afinidad por la subunidad a25 del canal de calcio dependiente de voltaje.
Técnica antecedente
Los compuestos que muestra unión de alta afinidad a una subunidad a25 del canal de calcio dependiente de voltaje han demostrado ser eficaces para tratar, por ejemplo, el dolor neuropático (véanse, por ejemplo, los documentos no de patente 1 y 2). En este contexto, el dolor neuropático se refiere a dolor crónico causado por lesión al tejido nervioso o similar y es una enfermedad que altera significativamente la calidad de vida hasta el punto en que los pacientes padecen depresión debido a ataques graves de dolor.
Actualmente se conocen varios tipos de ligandos a25 como fármacos terapéuticos para dicho dolor neuropático. Ejemplos de ligandos a25 incluyen gabapentina y pregabalina. Los ligandos a25 tales como estos compuestos son útiles para tratar la epilepsia y el dolor neuropático o similares (por ejemplo, documento de patente 1).
Sin embargo, se ha informado de que, por ejemplo, para la gabapentina, su eficacia en el tratamiento de neuralgia post-herpética es de aproximadamente el 60 % de acuerdo con las propias evaluaciones de los pacientes (véase, por ejemplo, el documento no de patente 3) y que para la pregabalina, su eficacia en el tratamiento de neuropatía diabética dolorosa es de aproximadamente el 50 % de acuerdo con las propias evaluaciones de los pacientes (véase, por ejemplo, el documento no de patente 4).
Se desvelan otros compuestos en, por ejemplo, los documentos de patente 2, 3 y 4. Sin embargo, los compuestos desvelados en estos documentos de patente son, principalmente, compuestos bicíclicos de hidrocarburo saturado, que evidentemente difieren de los compuestos de la presente invención.
Documento de patente 1: folleto del documento WO 04/006836 Documento de patente 2: folleto del documento WO 99/21824 Documento de patente 3: folleto del documento WO 01/28978 Documento de patente 4: folleto del documento WO 02/085839 Documento no de patente 1: J Biol. Chem. 271 (10): 5768-5776, 1996 Documento no de patente 2: J Med. Chem. 41: 1838-1845, 1998 Documento no de patente 3: Acta Neurol. Scand. 101:359-371,2000 Documento no de patente 4: Drugs 64 (24): 2813-2820, 2004
Marotta E., et al.: en Tetrahedron, 1994, 50, pp7645-7656; Marotta E., et al.: Tetrahedron Letters, 1994, 35, pp 2949- 2950; Confalonieri G., et al.: Tetrahedron, 1994, 50, pp3235-3250; Snider B., et al.: J.Org.Chem., 1988, 53, pp5320- 5328; y Kirmse W., et al.: J.Org.Chem., 1987, 52, pp515-521, divulgan (+/-)-(1S,5R)-Biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona y (+/-)-(1S,5R)-3-metilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona, y sus síntesis partiendo de ácido 3-hidroxihept-6-enoico o ácido 3- hidroxi-4-metilhept-6-enoico, y anhídrido acético.
Divulgación de la invención
Problemas a resolver por la invención
Será de gran significado en el tratamiento proporcionar un compuesto que tenga un mayor efecto terapéutico que el de compuestos que tienen actividad como ligando a25 convencionalmente usados en el tratamiento.
Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un intermedio para producir un derivado de y- aminoácido bicíclico que tenga excelente actividad como ligando a25, derivado que se representa mediante la fórmula general (I), (la) o (Ib), o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
(la)
(Ib)
en las que
R1, R2, R2, R4, R5, R6, R7, R8 y R8 con cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; y R3 es un grupo etilo.
Medios para resolver los problemas
La presente invención proporciona:
(1) un compuesto representado por la fórmula general (1):
en la que
R1, R2, R2 , R4, R5, R8y R8 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; y R3 es un grupo etilo;
(2) un compuesto de acuerdo con (1), en el que la fórmula general (1) es la fórmula general (1a):
(3) un compuesto de acuerdo con (1), en el que la fórmula general (1) es la fórmula general (1b):
Ventajas de la invención
La presente invención puede proporcionar un intermedio representado mediante la fórmula general (1) para producir un derivado de y-aminoácido bicíclico representado mediante la fórmula general (I) que tiene una excelente actividad como un ligando 026, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, derivado o sal que puede ser útil en una composición farmacéutica que tiene excelente efecto terapéutico y/o preventivo sobre el dolor o trastornos tales como aquellos que implican al sistema nervioso central.
Puesto que un compuesto representado por la fórmula general (I), cuando tiene grupos amino y/o carboxilo en la estructura, forma una sal a través de reacción con un ácido o base, un "sal farmacológicamente aceptable" se refiere esta sal.
Las sales en base a un grupo amino incluyen: halohidratos, tales como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; sales de ácido orgánico, tales como clorhidrato, nitrato, perclorato, sulfato y fosfato; alcanosulfonatos inferiores, tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; arilsulfonatos, tales como bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; sales de ácidos orgánicos, tales como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartrato, oxalato y maleato; y sales de aminoácidos, tales como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato y aspartato. Se prefieren arilsulfonatos o sales inorgánicas, y se prefieren más clorhidrato, bencenosulfonato o p-toluenosulfonato.
Las sales en base a un grupo carboxilo incluyen: sales de metal alcalino, tal como sal sódica, sal de potasio y sal de litio; sales de metal acalinotérreo, tales como sal de calcio y sal de magnesio; sales de metal, tales como sal de aluminio y sal de hierro; sales inorgánicas, tales como sal de amonio; sales de amina, por ejemplo, sales orgánicas, tales como sal de t-octilamina, sal de dibencilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal alquiléster de fenilglicina, sal de etilendiamina, sal de /V-metilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de /V,/V'-dibenciletilendiamina, sal de cloroprocaína, sal de procaína, sal de dietanolamina, sal de /V-bencilfenetilamina, sal de piperazina, sal de tetrametilamonio y sal de tris(hidroximetil)aminometano; y sales de aminoácido, tales como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato y aspartato.
Un compuesto representado por la fórmula general (I), (la) o (Ib), cuando se dejan al aire o recristalizan, pueden asociarse con agua adsorbida a través de absorción de agua para formar un hidrato. Dichos hidratos también se incluyen por la sal de la presente invención.
El compuesto representado por la fórmula general (I) tiene un átomo de carbono asimétrico en su molécula y por tanto incluye isómeros ópticos. Todos estos isómeros y mezclas de estos isómeros se representan por una sola fórmula, es decir, la fórmula general (I). Por tanto, el compuesto representado por la fórmula general (I) también abarca todos estos isómeros ópticos y mezclas de estos isómeros ópticos en las proporciones adecuadas.
El compuesto representado por la fórmula general (I) se ilustra específicamente mediante los compuestos descritos en, por ejemplo, la Tabla 1 siguiente.
Un compuesto representado por la fórmula general (I) se produce mediante, por ejemplo, un procedimiento A (etapa A-1, etapa A-2, etapa A-3, etapa A-4 opcional y etapa A-5) o un procedimiento D (etapa A-1, etapa D-1, etapa D-2, 5 etapa A-4 opcional y etapa A-5).
[Procedimientos A y D]
i O O' O C Q Q1 -\
en las que R, R, R , R, R, R, R y R son como se han definido anteriormente; P representa un grupo protector para un grupo carboxilo; y P2 representa un grupo protector para un grupo amino.
P1 no está particularmente limitado, siempre y cuando se use generalmente como grupo protector para grupos carboxllo. Los ejemplos del mismo incluyen grupos metilo, etilo, propilo, ¡sopropllo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc- butllo, hexllo, bromo-ferc-butilo, trlcloroetllo, bencllo, p-nltrobencllo, o-nltrobencllo, p-metoxibencilo, p-ferc- butllbencllo, acetoximetilo, propionlloxlmetllo, butlrlloxlmetllo, ¡sobutlrlloxlmetllo, valerlloximetilo, pivaloiloximetilo, acetoxletllo, acetoxipropilo, acetoxlbutllo, propioniloxietilo, propioniloxipropilo, butlrlloxietilo, isobutiriloxietilo, pivalolloxletllo,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto representado por la fórmula general (1):
en la que
R1, R2, R2', R4, R5, R8 y R8 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; y
R3 es un grupo etilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fórmula general (1) es la fórmula general (1a):
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fórmula general (1) es la fórmula general (1b):
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