Inhibidores de NS5A del VHC.

Un compuesto de fórmula IIIe**Fórmula**

en donde

X y X' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un enlace,

-CH2-, -CH2-CH2-, -CH≥CH-, -O- -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- y -CH2N(R1)-, en donde R1 se elige delgrupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo,arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sufonilo sustituido;

Xb es independientemente C o N;

Xc es independientemente C o N;

cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilode C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi,alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino;cada r es independientemente 0, 1, 2 o 3;

Z y Z' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en heteroalquilo de C1 a C8,cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralilo, 1-3 aminoácidos, -[U-(CR42)t-NR5C(R42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8, -U-CR42)t-R8 y -[U-(CR42)t-NR5CR42)t]u-U-(CR42)tt-O-(CR42)t-R8,en donde,

U se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)- y -S(O)2-.

Inhibidores de NS5A del VHC

Declaración de las solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio de las solicitudes provisionales de los Estados Unidos 61/119.723, presentada el 3 de diciembre de 2008; 61/173.590 y 61/214.881 presentadas el 28 de abril de 2009 y 61/182.958 y 61/182.952, presentadas el 1 de junio de 2009.

Campo de la invención La invención se refiere a compuestos útiles para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C (“VHC”) , particularmente las funciones de la proteína no estructural 5A (“NS5A”) del VHC.

Antecedentes de la invención El VHC es un virus de ARN monocatenario, que es un miembro de la familia Flaviviridae. El virus muestra una heterogeneidad genética extensa, puesto que hay actualmente siete genotipos identificados y más de 50 20 subtipos identificados. En las células infectadas con VHC, el ARN viral se traduce en una poliproteína que se escinde en diez proteínas individuales. En el extremo amino están las proteínas estructurales: la proteína del núcleo (C) y las glicoproteínas de la envuelta, E1 y E2, p7, una proteína integral de membrana, sigue a E1 y E2. Además, hay seis proteínas no estructurales, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B, que desempeñan un papel funcional en el ciclo vital del VHC. (Véase, por ejemplo, Lindenbach, B.D. y C.M. Rice, Nature. 436:933

938, 2005) .

La infección con VHC es un asunto de salud serio. Se estima que 170 millones de personas en el mudo están infectadas crónicamente con VHC. La infección con VHC puede conducir a hepatitis crónica, cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. La infección crónica con VHC es, por lo tanto, una causa principal mundial de mortalidad prematura relacionada con el hígado.

El presente estándar de pauta de tratamiento de cuidado para la infección con VHC implica interferón alfa, solo o en combinación con ribavirina. El tratamiento es molesto y algunas veces tiene efectos secundarios debilitantes y graves, y muchos pacientes no responden de manera durable al tratamiento. Se necesitan 35 urgentemente métodos nuevos y eficaces para tratar la infección con VHC.

La solicitud de patente WO 2008/021936 divulga compuestos que son inhibidores de la hepatitis C que pueden inhibir la función de la proteína NS5A codificada por el virus de la hepatitis C.

Compendio de la invención Las características esenciales de la proteína NS5A del VHC, la hacen un objetivo ideal para los inhibidores. La presente divulgación, describe una clase de compuestos dirigidos a la proteína NS5A y métodos para su uso para tratar la infección con VHC en seres humanos.

La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula IIIe en donde X y X’ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O--S-, -S (O) 1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S (O) 1-2-y -CH2N (R1) -, en donde R1 se elige del grupo que

consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sufonilo sustituido Xb es independientemente C o N, 5 Xc es independientemente C o N

cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, 10 alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino;

cada r es independientemente 0, 1, 2 o 3;

Z y Z’ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, 15 heterociclo, arilo, heteroarilo, aralilo, 1-3 aminoácidos,

-[U- (CR42) t-NR5C (R42) t]u-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8, -U-CR42) t-R8 y -[U- (CR42) t-NR5CR42) t]u-U- (CR42) tt-O- (CR42) t-R8, en donde,

U se selecciona del grupo que consiste en -C (O) -, -C (S) -y -S (O) 2-,

cada uno de R4, R5 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo,

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C (O) -R81, -C (S) -R81, -C (O) -O-R81, -C (O) -N-R812, -S (O) 2-R81 y -S (O) 2-N-

R81

2, en donde cada R81 se elige independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo,

opcionalmente R7 y R8 juntos forman un anillo de 4-7 miembros,

cada t es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4, y

u es 0, 1 o 2. 35 Se divulgan compuestos de fórmula I que abarcan compuestos de fórmula IIIe como se divulga anteriormente:

en donde:

A’ se selecciona del grupo que consiste de un enlace sencillo, - (CR2) n–C (O) – (CR2) p–, (CR2) n-N (RN) - (CR2) p–, – (CR2) n–S (O) k–N (RN) – (CR2) p–, - (CR2) n-C (O) -N (RN) – (CR2) p–, N (RN) – (CR2) p, - (CR2) n–C (O) –O– (CR2) p–, – (CR2) n–N (RN) -S (O) k-N (RN ) – (CR2) p-y

(CR2) p– y un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en – (CR2) n–O– (CR2) p–, – (CR2) n–N (RN) –C (O) – - (CR2) n-N (RN) -C (O) –O–

y

X1 es CH2, NH, O o S, 5 Y1, Y2 y Z1 son cada uno de manera independiente CH o N,

X2 es NH, O o S,

V es –CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=CH-, - (CH2) a-N (RN) - (CH2) b-o – (CH2) a-O- (CH2) b-, en donde a y b son de manera independiente 0, 1, 2 o 3, siempre que a y b no sean ambos 0,

incluye opcionalmente 1 o 2 nitrógenos como heteroátomos en el residuo de fenilo,

los carbonos del grupo heteroarilo están cada uno, de manera independiente, sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino,

los nitrógenos, si están presentes, del grupo heteroarilo, están cada uno, de manera independiente, sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida,

a y b son de manera independiente 1, 2 o 3.

c y d son de manera independiente 1 o 2,

n y p son de manera independiente 0, 1, 2 o 3,

k es 0, 1 o2,

cada R se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo,

aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino,

cada RN se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida, y

en donde B puede unirse a cualquier lado de A’, de manera que en el ejemplo de que A’ sea , W-

B-A’ puede ser o ;

B y B’ son cada uno, de manera independiente, un anillo de 4 a 8 miembros que es un arilo, heteroarilo, 5 cicloalquilo o heterociclo, en donde cada heteroátomo, si está presente, es de manera independiente N, O o S, y en donde al menos uno de B o B’ es aromático;

cada Ra se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, 10 alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino; y si B o B’ no es aromático, también puede sustituirse con uno o más oxo;

cada r es de manera independiente 0, 1, 2 o 3;

en donde: 20 X1 es CH2, NH, O o S,

Y1, Y2 y Z1 son cada uno, de manera independiente, CH o N,

X2es NH, O o S,

V es –CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=CH-, - (CH2) a-N (RN) - (CH2) b-o – (CH2) a-O- (CH2) b-, en donde a y b son de manera independiente 0, 1, 2 o 3, siempre que a y b no sean ambos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula IIIe en donde X y X’ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2

CH2-, -CH=CH-, -O--S-, -S (O) 1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S (O) 1-2-y -CH2N (R1) -, en donde R1 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo y sufonilo sustituido;

Xb es independientemente C o N; 15 Xc es independientemente C o N;

cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, 20 alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino;

cada r es independientemente 0, 1, 2 o 3;

Z y Z’ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en heteroalquilo de C1 a C8, 25 cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralilo, 1-3 aminoácidos, -[U- (CR42) t-NR5C (R42) t]u-U- (CR42) tNR7- (CR42) t-R8, -U-CR42) t-R8 y -[U- (CR42) t-NR5CR42) t]u-U- (CR42) tt-O- (CR42) t-R8,

en donde,

U se selecciona del grupo que consiste en -C (O) -, -C (S) -y -S (O) 2-,

cada R4, R5 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo,

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, -C (O) -R81, -C (S) -R81, -C (O) -O-R81, -C (O) -N-R812, S (O) 2-R81 y -S (O) 2-N-R812, en donde cada R81 se elige independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 a C8, heteroalquilo de C1 a C8, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y aralquilo,

opcionalmente R7 y R8 juntos forman un anillo de 4-7 miembros,

cada t es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4, y

u es 0, 1 o 2y

en donde “sulfonilo sustituido en cada aparición es un grupo que tiene la estructura en donde R se selecciona independientemente de hidrógeno, -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo de C1 a C12, heteroalquilo de C1 a C12, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonato como se define en el presente documento, sulfonamida, amino y oxo.

2. El compuesto según cualquiera de la reivindicación 1 en donde Z y Z’ son cada uno 1-3 aminoácidos.

3. El compuesto según la reivindicación 2 en donde los aminoácidos están en la configuración D.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde Z y Z’ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en

- [U- (CR42) t-NR5- (CR42) t]u-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8, -U- (CR42) t-R8 y -[U- (CR42) t-NR5- (CR42) t]u-U- (CR42) t-O (CR42) t-R8.

5. El compuesto de la reivindicación 4 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -[U- (CR42) t-NR5- (CR42) t]u-U (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8.

6. El compuesto de la reivindicación 5 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -U- (CR42) t-NR5- (CR42) t-U (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8.

7. El compuesto de la reivindicación 5 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8.

8. El compuesto de la reivindicación 5 en donde cualquiera o ambos de Z y Z’ son [C (O) - (CR42) t-NR5 (CR42) t]u-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8.

9. El compuesto de la reivindicación 8 en donde uno o ambos de Z y Z’ son C (O) - (CR42) t-NR5- (CR42) t-U (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8.

10. El compuesto de la reivindicación 8 en donde uno o ambos de Z y Z’ son [C (O) - (CR42) t-NR5- (CR42) t]uC (O) - (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8.

11. El compuesto de la reivindicación 10 en donde uno o ambos de Z y Z’ son C (O) - (CR42) t-NR5- (CR42) tC (O) - (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8.

12. El compuesto de la reivindicación 8 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -C (O) - (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8.

13. El compuesto de la reivindicación 4 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -U- (CR42) t-R8.

14. El compuesto de la reivindicación 13 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -C (O) - (CR42) t-R8.

15. El compuesto de la reivindicación 4 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -[U- (CR42) t-NR5- (CR42) t]u-U (CR42) t-O- (CR42) t-R8.

16. El compuesto de la reivindicación 15 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -U- (CR42) t-NR5- (CR42) t-U (CR42) t-O- (CR42) t-R8.

17. El compuesto de la reivindicación 16 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -C (O) - (CR42) t-NR5- (CR42) tC (O) - (CR42) t-O- (CR42) t-R8.

18. El compuesto de la reivindicación 16 en donde uno o ambos de Z y Z’ son -U- (CR42) t-O- (CR42) t-R8.

19. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

20. Una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de la reivindicación 1

19.

21. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para su uso como un medicamento.

22. Compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para su uso en el tratamiento de la hepatitis C.