Inhibidores de la estearoil-CoA-desaturasa.

Compuestos de la fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R1 y R5,

con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, halógeno, trifluormetilo, hidroxi, arilo, alcoxi o NO2;

R2 y R4, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alquenilo inferior, alcoxi, halógeno, ciano, cianometilo, trifluormetilo, O-trifluormetilo o NO2;

R3 es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alcoxi o halógeno; o

R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 9 eslabones que tiene 1 ó 2 heteroátomos; o

R4 y R5 juntos forman 1,3-dioxo; y

en la que por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es hidrógeno;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

en donde el término "alquilo inferior" es un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono.

Inhibidores de la estearoil-CoA-desaturasa

La invención se refiere a inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa 1 (SCD1), útiles para el tratamiento de enfermedades, tales como la obesidad.

La invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula (I)

o

en la que:

R1 y Rs, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, halógeno, trifluormetilo, hidroxi, arilo,

alcoxi o NO2;

R2 y R4, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alquenilo inferior, alcoxi, halógeno, ciano, cianometilo, trifluormetilo, O-trifluormetilo o N2;

R3 es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alcoxi o halógeno; o

R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 9 eslabones que tiene 1 ó 2

heteroátomos; o

R4 y R5 juntos forman 1,3-dioxo; y

en la que por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

en donde el término alquilo inferior es un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono.

La obesidad es un estado que afecta a centenares de millones de personas. La obesidad lleva asociadas varias enfermedades muy serias, que pueden conducir a una pérdida de la calidad de vida y, en algunos casos, a una muerte prematura. Aunque se dispone de múltiples opciones de tratamiento de la obesidad, sigue habiendo una significativa demanda médica no satisfecha y una necesidad de nuevas terapias.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la obesidad basándose en el índice llamado de masa corporal (BMI), que se define como el peso de un individuo en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros. Las personas que tienen un BMI superior a 25 kg/m2 se considera que tiene sobrepeso, mientras que las personas que tienen un BMI superior a 3 kg/m2 se consideran obesas. En todo el mundo, aproximadamente 1,6 mil millones de adultos tienen sobrepeso y 4 millones de adultos son obesos, se cree que estas cifras seguirán aumentando [Boletín (fact sheet) de la OMS, n° 311, setiembre de 26].

Las personas que tienen un BMI elevado corren el riesgo de sufrir un gran número de complicaciones serias y el riesgo aumenta a medida que aumenta el BMI. Entre los estados patológicos asociados con la obesidad cabe mencionar las enfermedades cardiovasculares, la osteoartrltls y ciertos tipos de cáncer. Estos estados patológicos provocan una reducción de la capacidad de las personas para llevar una vida normal y pueden provocar su fallecimiento temprano.

La obesidad deriva del desequilibrio entre la ingestión de calorías con la comida (por ejemplo, hidratos de carbono y grasas) y el consumo energético (por ejemplo, con el ejercicio). Se ha constatado que un gran número de factores, incluida la propensión genética, contribuyen a la probabilidad de que una persona se convierta en obesa.

La estearoil-CoA-desaturasa (SCD) es una enzima que cataliza la introducción de un doble enlace cis en los ácidos grasos saturados, formándose ácidos grasos insaturados. Dos de los sustratos más Importantes para las enzimas SCD son los ásteres de estearato y de palmitato de la co-enzlma A, que se convierte en oleato y en palmltoleato, respectivamente. El oleato es el ácido graso monolnsaturado más frecuente que se halla en los fosfolípldos de membrana, los triglicéridos y los ásteres de colesterol y la proporción entre los ácidos grasos saturados y los ¡nsaturados afecta en la fluidez de la membrana. La proporción entre un ácido graso monolnsaturado y el correspondiente ácido graso saturado (por ejemplo, la proporción entre oleato y estearato) se conoce como índice de desaturación.

Se conocen varias isoformas de la enzima SCD y el número y expresión en tejidos de las diferentes isoformas varía entre las diferentes especies. Por ejemplo, en el ratón, se conocen cuatro isoformas distintas de la enzima (SCD1, SCD2, SCD3 y SCD4), mientras que en los humanos se conocen dos isoformas distintas de SCD (SCD1 y SCD5). La homología entre las proteínas SDC1 humanas y murinas es del 85 % [L. Zhang y col., Blochem. J. 34, 255-264,

1999], mientras que las dos ¡soformas humanas de la proteína tienen una homología del 75. La SCD1 humana se expresa en gran manera en el hígado y en especial en el tejido adiposo, mientras que la SCD5 tiene sus niveles de expresión más elevados en el cerebro y en el páncreas [J. Wang y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 332. 735- 742, 25],

El potencial de la SCD1 como diana del tratamiento de la obesidad se ha puesto de manifiesto con los datos de expresión en humanos, con la mutación producida naturalmente en ratones, con un ratón knockout de SCD1 con la reducción de la expresión de la proteína SCD1 empleando oligonucleótidos antisentido.

El perfil de transcripción de RNA a partir de una pequeña muestra de donantes enjutos y obesos pone de manifiesto que la expresión del mRNA de la SCD1 se eleva en un factor tres en las personas obesas, mientras que los demás genes que intervienen en la oxidación de los ácidos grasos, por ejemplo la piruvato-deshidrogenasa-quinasa 4, la carnitina-pamitoiltransferasa 113 y la malonil-CoA-descarboxilasa no difieren significativamente entre ambos grupos [M.H. Hulver y col., Cell Metab. 2, 251-261, 25], Además, los niveles de mRNA de la SCD1 indican una asociación positiva con el BMI; el índice de desaturación de lípidos totales en tejidos (del oleato/estearato) un 4% mayor en los extractos de lípidos musculares en los donantes obesos; y la oxidación de ácidos grasos era mayor en los miocitos esqueléticos primarios humanos de los donantes enjutos que la de los obesos. Los estudios en animales indican que la expresión de la SCD1 es mayor en las personas obesas que en las enjutas. Por ejemplo, los ratones C57BI/6 alimentados con una dieta de alto contenido de grasas tienen niveles de mRNA de SCD1 un 5% más elevados que los ratones que reciben una dieta de bajo contenido de grasas. Se constata que la actividad de la SCD1 en los cromosomas del hígado de ratones alimentados con altos contenidos de grasa es un 5 % mayor midiendo la proporción de producción de oleato a partir de estearato [S.B. Biddinger y col., Diabetes 54, 1314-1323, 25],

El ratón asebia (abJ/abJ) es una cepa muíante de los ratones BALB/c. La mutación se produce espontáneamente y se traduce en una falta de la SCD1 funcional, debida a la deleción de los cuatro primeros exones del gen. El fenotipo de los ratones asebia incluye la alopecia y defectos cutáneos, que no se observan en los heterocigotos [A.H. Gates y M. Karasek, Science 148, 1471-1473, 1965], Además, los ratones asebia presentan niveles menos de triglicéridos y de ásteres de colesterol en el hígado [M. Miyazaki y col., J. Biol. Chem. 275, 3132-3138, 2]. En los estudios realizados con animales, que tienen defectuosos tanto el gen de la SCD1 y como el ob, se ha conseguido una mejor comprensión de la importancia de la SCD1 en el desarrollo de la obesidad.

El ratón ob/ob es uno de los modelos más utilizados para la investigación de la obesidad. En este modelo, el ratón tiene una mutación en el gen que codifica a la hormona leptina de 16 kDa, que desempeña un papel importante en la regulación del apetito y del gasto energético y la mutación hace que los ratones sean obesos y tengan hígados mayor y envueltos con grasa. La expresión del gen SCD1 es mayor en el hígado de ratones ob/ob deficientes en leptina, si se comparan con los ratones de tipo salvaje, y la sobreexpresión de la SCD1 se reduce con la administración de leptina [P. Cohén y col., Science 297. 24-243, 22], Además, el cruzamiento de ratones ob/ob con ratones asebia da lugar a ratones doble mutantes abJ/abJ; ob/ob que tienen una mayor masa magra, si se compara con los ratones ob/ob, pero menos masa corporal y menos masa de grasa, a pesar de haber consumido mayor cantidad de pienso. Estos resultados sugieren que la regulación decreciente de la SCD1 es un mecanismo a través del cual actúa la leptina y también que la SCD1 es sin duda alguna una diana viable para la intervención farmacológica en el tratamiento de la obesidad.

El fenotipo de un ratón knockout de SCD1 confirma además la validez de esta enzima como diana de obesidad. Se genera el ratón SCD1'/_ por disrupción específica del gen de la SCD1 de los ratones C57BI/6. Los ratones SCD1_/" tienen una grasa corporal reducida y son resistentes al aumento de peso cuando se alimentan con una dieta de alto contenido de grasas. Tiene un mayor gasto energético y un mayor consumo de oxígeno. Los genes que intervienen en la oxidación de los lípidos se sobreexpresan en estos ratones, mientras... [Seguir leyendo]

en la que:

R1 y Rs, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, halógeno, trifluormetilo, hidroxi, arilo, alcoxi o NO2;

R2 y R4, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alquenilo inferior, alcoxi, halógeno, ciano, cianometilo, trifluormetilo, O-trifluormetilo o NO2;

R3 es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alcoxi o halógeno; o

R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 9 eslabones que tiene 1 ó 2 heteroátomos; o

R4 y R5 juntos forman 1,3-dioxo; y

en la que por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

en donde el término alquilo inferior es un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que

R1 y R5, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, halógeno, trifluormetilo, hidroxi, arilo, alcoxi o NO2; o

R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 9 eslabones que tiene 1 ó 2 heteroátomos;

R2 y R4, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alquenilo inferior, alcoxi, halógeno, ciano, trifluormetilo, O-trifluormetilo o NO2;

R3 es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alcoxi o halógeno; y en la que por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es hidrógeno,

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R1 es halógeno, R4 es alcoxi y R5 es hidroxi.

4. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R1, R4 y R5 son en cada caso hidrógeno.

5. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R2 es halógeno, R4 es halógeno y R5 es hidroxi.

6. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que tanto R2 como R3 son alquilo inferior sin sustituir.

7. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que tanto R2 como R5 son trifluormetilo.

8. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que tanto R3 como R4 son halógeno.

9. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que tanto R4 como R5 son halógeno.

1. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R2 es halógeno y R3 es hidroxi.

11. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R2 es halógeno y R5 es N2.

12. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R2 es -O-trifluormetilo y R5 es hidroxi.

13. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R3 es halógeno.

14. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R4 es alquilo inferior sin sustituir.

15. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R5 es alquilo inferior sin sustituir.

16. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R5 es trifluormetilo.

17. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R5 es halógeno.

18. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R5 es NO2.

19. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, elegidos entre: 6-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,6-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,4-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-bromo-2-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-bromo-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,5-bis-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 3-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrilo; 2-fluor-5-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrilo; 6-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-bromo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,6-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,3,6-tricloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,3-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-bromo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-bromo-2-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-bromo-5-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,4-difluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-cloro-4-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-cloro-5-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,5-dicloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-cloro-2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-trifluormetoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-cloro-4-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(4-bromo-2-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-bromo-2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-(4-bifenil-2-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona; 6-(4-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-alil-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-tert-butil-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,5-difluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,5-dibromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-yodo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-alil-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-yodo-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; y 6-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona.

2. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19, elegidos entre: 6-[4-(3-bromo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-cloro-2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,3-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,5-dicloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;

6-[4-(2,6-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-trifluormetoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; y 6-[4-(2-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona.

21. Un proceso para la obtención de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 2 que consiste en uno de los pasos siguientes:

(a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II)

O

HN

k

N

NH

con un compuesto de la fórmula (III)

(II)

X.

R4

RJ

(III)

en presencia de una base, para obtener un compuesto de la fórmula (I);

(b) la reacción de un compuesto de la fórmula (II)

R

R

O

HN

k

N

con un compuesto de la fórmula (IV)

NH

(II)

(IV)

para formar un compuesto que se trata con un reductor, para obtener un compuesto de la fórmula (I);

(c) el tratamiento de un compuesto de la fórmula (V)

O

con un reductor, para obtener un compuesto de la fórmula (I);

(d) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI)

R

,2

,5

R

R

.3

,4

R

con un compuesto de la fórmula (Vil)

O

1 (Vil)

en presencia de una base, para obtener un compuesto de la fórmula (I);

en las que X es un grupo saliente y R1-R5 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18.

22. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 2 para el uso como sustancia terapéuti- 1 camente activa.

23. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 2 para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y la terapia de enfermedades causadas por trastornos asociados con la enzima estearoil-CoA- desaturasa 1.

24. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 2 y un vehículo terapéuticamente inerte.

25. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 2 para la fabricación de medica- 2 mentos destinados al tratamiento y profilaxis de la obesidad.