Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo, procedimiento de preparación y uso de los mismos.

Un compuesto que tiene la estructura.

en la que x es 0 o 1 e y es 0 o 1,

con la condición de que

x ≥ 1 cuando y ≥ 0 y

x ≥ 0 cuando y ≥ 1; y en la que

n es 0 o 1;

X es H;

R1 R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo; todos opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo;

y R1 y R3 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR5R6)m- en la que m es de 2 a 6, y R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halo, amino, amino sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilarbonilamino, arilcaronilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, o R1 y R4 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar -(CR7R8)p- en la que p es de 2 a 6, y R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, halo, amino, amino sustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R1 y R3 junto con **Fórmula**

Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo, procedimiento de preparación y uso de los mismos La presente invención se refiere a inhibidores basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo de la dipeptidilpeptidasa IV (DP-4) , y a un procedimiento para tratar la diabetes, especialmente la diabetes de tipo II, así como la hiperglucemia, el síndrome X, las complicaciones de la diabetes, la hiperinsulinemia, la obesidad, la aterosclerosis yenfermedades relacionadas, así como diversas enfermedades inmunomoduladoras y enfermedad intestinal inflamatoria crónica, empleando tales pirrolidinas condensadas con ciclopropilo solas o junto con otro agente antidiabético y/o agente terapéutico de otro tipo.

La dipeptidil peptidasa IV (DP-4) es una serina aminodipeptidasa no clásica unida a la membrana que se encuentra en una diversidad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón) así como en los linfocitos T en circulación (donde laenzima se conoce como CD-26) . Es responsable de la escisión metabólica de ciertos péptidos endógenos (GLP-1 (736) , glucagón) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica contra una diversidad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.

GLP-1 (7-36) es un péptido de 29 aminoácidos derivado del procesamiento postraduccional del proglucagón en el intestino delgado. GLP-1 (7-36) tiene múltiples acciones in vivo incluyendo la estimulación de la secreción de insulina, inhibición de la secreción de glucagón, estimulación de la saciedad y ralentización del vaciado gástrico.Basándose en su perfil fisiológico, se espera que las acciones de GLP-1 (7-36) sean beneficiosas en la prevención ytratamiento de la diabetes de tipo II y potencialmente de la obesidad. Para respaldar esta afirmación, la administración exógena de GLP-1 (7-36) (infusión continua) en pacientes diabéticos ha demostrado ser eficaz en esta población de pacientes. Desafortunadamente, GLP-1 (7-36) se degrada rápidamente in vivo y se ha demostrado que tiene una semivida corta in vivo (t1/2 ≈ 1, 5 min) . Basándose en un estudio de ratones KO DP-4 criados genéticamente y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores selectivos de DP-4, DP-4 ha demostrado ser la primera enzima de degradación de GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) se degrada por DP-4 de forma eficaz para dar GLP1 (9-36) , que según se ha especulado actúa como un antagonista fisiológico de GLP-1 (7-36) . Por lo tanto, la inhibición de DP-4 in vivo debería potenciar los niveles endógenos de GLP-1 (7-36) y atenuar la formación de suantagonista GLP-1 (9-36) y de esta manera servir para mejorar la afección diabética.

El documento US 6.011.155 divulga N- (glicil N’-sustituido) -2-cianopirrolidinas que inhiben la actividad de la DPP-IV (dipeptidilpeptidasa IV) para us como productos farmacéuticos en la inhibición de la DPP-IV y en el tratamiento deafecciones mediadas por DPO-IV, tales como diabetes mellitus no insulinodependiente, artritis, obesidad, osteoporosis y otras afecciones de tolerancia alterada a la glucosa.

El documento WO 99/47545 A2 se refiere a compuestos obtenidos a partir de tripéptidos que son inhibidores de lacaspasa, en particular inhibidores de la enzima convertidora de interleucina-11. Estos compuestos son útiles en eltratamiento de afecciones tales como enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmunitaria, trastorno óseo destructivo, trastorno proliferativo, enfermedad infecciosa y enfermedades degenerativas.

El documento 99/67279 A1 se refiere a compuestos de inhibidores inestables de la dipeptidil peptidasa IV (DP IV) , que comprenden la fórmula general A-B-C, en la que A representa un aminoácido, B representa el enlace químicoentre A y C o un aminoácido, y C representa un inhibidor inestable de la DP IV. Dichos compuestos se usan paratratar la tolerancia alterada a la glucosa, glucosuria, hiperlipidemias, acidosis metabólica, diabetes mellitas, neuropatía diabética, nefropatía y enfermedades secundarias en mamíferos causadas por la diabetes mellitas.

El documento EP 0 219 782 A2 divulga inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y agentes quecontienen estos compuestos para tratar la aterosclerosis, las trombosis y/o las enfermedades de vasos periféricos.

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo que inhiben DP-4 y tienen la estructura en la que x es 0 o 1 e y es 0 o 1, con la condición de que x = 1 cuando y = 0 y x = 0 cuando y = 1; y en la que n es 0 o 1; X es H; R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo,

cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo,

hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, todosopcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados entrehidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo;

y R1 y R3 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar - (CR5R6) m- donde m es de 2 a 6, y R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, halo, amino, amino sustituido, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, o R1 y R4 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar - (CR7R8) p- donde p es de 2 a 6, y R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, halo, amino, aminosustituido, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R1 y R3 junto con de un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un total de 2 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO o SO2; u opcionalmente R1 y R3 junto con forman un anillo cicloheteroalquilo de 4 a 8 miembros en el que el anillo cicloheteroalquilo tiene un anillo arilo

opcional condensado con él o un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcional condensado con él con la condición de que cuando x es 1 e y es 0, n es 0 y uno de R1 y R2 es H y el otro es metilo, por tanto R3 es distinto a piridi-2-ilo;

e incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y todos los estereoisómeros de los mismos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I de la invención incluyen las siguientes estructuras Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de estructura I (que inhibe laDP 4) para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes, especialmente la diabetes de tipo II, así comoalteraciones de la homeostasis de la glucosa, tolerancia alterada a la glucosa, infertilidad, síndrome de ovariopoliquístico, trastornos del crecimiento, debilidad, artritis, rechazo de aloinjertos en trasplantes, enfermedades autoinmunes (tales como escleroderma y esclerosis múltiple) , diversas enfermedades inmunomoduladoras (talescomo lupus eritematoso o psoriasis) , SIDA, enfermedad intestinal (tal como enteritis necrotizante, enfermedad deinclusión de microvellosidades o enfermedad celíaca) , síndrome inflamatorio del intestino, atrofia o lesión de la mucosa intestinal inducida por quimioterapia, anorexia nerviosa, osteoporosis, Síndrome X, síndrome dismetabólico,

complicaciones de la diabetes, hiperinsulinemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, así comoenfermedad inflamatoria del intestino (tal como enfermedad de Crohn y colitis... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura.

en la que x es 0 o 1 e y es 0 o 1, con la condición de que x = 1 cuando y = 0 y

x = 0 cuando y = 1; y en la que n es 0 o 1;

X es H;

R1 R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxibicicloalquilo, hidroxitricicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo; todos opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo;

y R1 y R3 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar - (CR5R6) m- en la que m es de 2 a 6, y R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halo, amino, amino sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilarbonilamino, arilcaronilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, o R1 y R4 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar - (CR7R8) p- en la que p es de 2 a 6, y R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi, ciano, H, alquilo; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, halo, amino, amino sustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o alquilaminocarbonilamino, u opcionalmente R1 y R3 junto con

forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un total de 2 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO oSO2; u opcionalmente R1 y R3 junto con

forman un anillo cicloheteroalquilo de 4 a 8 miembros en el que el anillo cicloheteroalquilo tiene un anillo ariloopcional condensado con él o un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcional condensado con él; con la condiciónde que cuando x es 1 e y es 0, n es 0 y uno de R1 y R2 es H y el otro es metilo, por tanto R3 es distinto a piridi-2-ilo;

en el que:

el término "alquilo" o "alk'', solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono.

el término "cicloalquilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo cíclico que contienede 1 a 3 anillos y de 3 a 20 átomos de carbono.

el término "cicloalquenilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo cíclico quecontiene de 3 a 12 átomos de carbono.

el término "alquenilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono.

el término "alquinilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo que tiene de 2 a 20átomos de carbono.

el término "arilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo aromático monocíclico o bicíclico que tienede 6 a 10 átomos de carbono.

el término "cicloheteroalquilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que tiene1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

el término "heteroarilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros quetiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y

el término "amino sustituido" se refiere a un grupo amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y tioalquilo, o dichossustituyentes pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 4-morfolinilo, 4tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 1-azepinilo; incluyendo todos sus estereoisómeros;

y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y todos sus estereoisómeros.

2. El compuesto como se define en la reivindicación 1 que tiene la estructura:

3. El compuesto como se define en la reivindicación 1 que tiene la estructura:

4. El compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que el ciclopropilo condensado con la pirrolidona tienela configuración:

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

6.Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento dediabetes, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia o niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos oglicerol, obesidad, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones de la diabetes, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, aterosclerosis, alteraciones de la homeostasis de la glucosa, tolerancia alterada a la glucosa, infertilidad, síndrome de ovario poliquístico, trastornos del crecimiento, debilidad, artritis, rechazo de aloinjertos en trasplantes, enfermedades autoinmunitarias, SIDA, enfermedades intestinales, síndrome intestinal inflamatorio, anorexia nerviosa, osteoporosis o una enfermedad inmunomoduladora o una enfermedad inflamatoria del intestinocrónica.

7. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en eltratamiento de diabetes, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia o niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, obesidad, Síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones de la diabetes,

hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, aterosclerosis, alteraciones de la homeostasis de la glucosa, toleranciaalterada a la glucosa, infertilidad, síndrome de ovario poliquístico, trastornos del crecimiento, debilidad, artritis, rechazo de aloinjertos en trasplantes, enfermedades autoinmunitarias, SIDA, enfermedades intestinales, síndromeintestinal inflamatorio, anorexia nerviosa, osteoporosis o una enfermedad inmunomoduladora o una enfermedadinflamatoria del intestino crónica.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 para el tratamiento de la diabetes de tipo II y/o la obesidad.