Inhibidores de Axl para su uso en terapia de combinación para prevenir, tratar o manejar cáncer metastásico.

Inhibidor de Axl y uno o más agentes quimioterápicos, para su uso para prevenir,

tratar o manejar cáncer, en el que el inhibidor de Axl es un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R1, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, -C(O)R8, -C(O)N(R6)R7 y -C(≥NR6)N(R6)R7;

R2 y R3 son cada uno independientemente un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, tioxo, ciano, nitro, halógeno, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8 (en el que p es 0, 1 ó 2), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR8, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8 (en el que t es 1 ó 2), -R9-S(O)tOR8 (en el que t es 1 ó 2), -R9-S(O)pR8 (en el que p es 0, 1 ó 2) y -R9-S(O)tN(R6)R7 (en el que t es 1 ó 2);

o R2 es un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo tal como se describió anteriormente y R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, en el que el arilo y el heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R13-OR12, -R13- OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13- N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12 (en el que t es 1 ó 2), -R13-S(O)tOR12 (en el que t es 1 ó 2), -R13-S(O)pR12 (en el que p es 0, 1 ó 2) y -R13-S(O)tN(R12)2 (en el que t es 1 ó 2);

o R3 es un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo tal como se describió anteriormente, y R2 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, en el que el arilo y el heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R13-OR12, -R13- OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13- N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12 (en el que t es 1 ó 2), -R13-S(O)tOR12 (en el que t es 1 ó 2), -R13-S(O)pR12 (en el que p es 0, 1 ó 2) y -R13-S(O)tN(R12)2 (en el que t es 1 ó 2).

Inhibidores de Axl para su uso en terapia de combinación para prevenir, tratar o manejar cáncer metastásico Campo de la invención

Esta invención se refiere a terapias de combinación para la prevención, el tratamiento o el manejo de cáncer metastásico en un paciente que tiene cáncer o un paciente que tiene otras enfermedades o trastornos p rol iterativos.

Antecedentes de la invención

Todas las proteínas cinasas que se han identificado hasta el momento en el genoma humano comparten un dominio catalítico altamente conservado de aproximadamente 3 aa. Este dominio se pliega para dar una estructura bilobulada en la que residen sitios de unión a ATP y catalíticos. La complejidad de la regulación de proteínas cinasas permite muchos posibles mecanismos de inhibición incluyendo competencia con ligandos activadores, modulación de reguladores positivos y negativos, interferencia con dimerización de proteínas e inhibición alostérica o competitiva en el sustrato o sitios de unión a ATP.

Axl (también conocido como UFO, ARK y Tyro7; números de registro de nucleótidos NM 21913 y NM_1699; números de registro de proteínas NP_68713 y NP_169) es una proteína tirosina cinasa receptora (RTK) que comprende un dominio de unión a ligandos extracelular C-terminal y una región citoplasmática N-terminal que contiene el dominio catalítico. El dominio extracelular de Axl tiene una estructura única que yuxtapone repeticiones de fibronectina tipo III e inmunoglobulina y recuerda la estructura de moléculas de adhesión a células neurales. Axl y sus dos parientes cercanos, Mer/Nyk y Sky (Tyro3/Rse/Dtk), conocidos colectivamente como la familia Tyro3 de las RTK, se unen todos y se estimulan en grados variables mediante el mismo ligando, Gas6 (específico de la detención del crecimiento, 6), una proteína secretada de -76 kDa con homología significativa con el regulador de la cascada de la coagulación, la proteína S. Además de unirse a ligandos, se ha mostrado que el dominio extracelular de Axl experimenta interacciones homófilas que median en la agregación celular, lo que sugiere que una función importante de Axl puede ser mediaren la adhesión célula-célula.

Axl se expresa predominantemente en la vasculatura tanto en células endoteliales (EC) como en células del músculo liso vascular (VSMC) como en células del linaje mieloide y también se detecta en células epiteliales de mama, condrocitos, células de Sertoli y neuronas. Se han atribuido a la señalización de Axl en cultivo celular varias funciones incluyendo protección frente a apoptosis inducida por privación de suero, TNF-a o la proteína viral E1A, así como migración y diferenciación celular. Sin embargo, ratones Axl-/- no presentan ningún fenotipo del desarrollo manifiesto y la función fisiológica de Axl in vivo no está claramente establecida en la bibliografía.

La angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos) se limita a funciones tales como cicatrización de heridas y al ciclo reproductor femenino en adultos sanos. Los tumores se han apropiado de este proceso fisiológico, garantizando así un riego sanguíneo adecuado que alimenta el crecimiento tumoral y facilita la metástasis. La angiogénesis desregulada también es una característica de muchas otras enfermedades (por ejemplo, psoriasis, artritis reumatoide, endometriosis y ceguera debida a degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía del prematuro y diabetes) y contribuye a menudo a la progresión o patología del estado.

También se ha notificado la sobreexpresión de Axl y/o su ligando en una amplia variedad de tipos de tumores sólidos incluyendo, pero sin limitarse a, carcinoma de mama, renal, de endometrio, de ovario, de tiroides, de pulmón de células no pequeñas y melanoma maligno uveal así como en leucemias mieloides. Además, presenta actividad transformante en células NIH3T3 y 32D. Se ha demostrado que la pérdida de expresión de Axl en células tumorales, bloquea el crecimiento de neoplasias humanas sólidas en un modelo de xenoinjerto de carcinoma de mama MDA- MB-231 in vivo. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que la señalización de Axl puede regular independientemente la angiogénesis en EC y el crecimiento tumoral y por tanto representa una clase de diana novedosa para el desarrollo de agentes terapéuticos tumorales.

La expresión de las proteínas Axl y Gas6 está regulada por incremento en una variedad de otros estados patológicos incluyendo endometriosis, lesión vascular y enfermedad renal y la señalización de Axl está implicada de manera funcional en estas dos últimas indicaciones. La señalización de Axl - Gas6 amplifica las respuestas de plaquetas y está implicada en la formación de trombos. Por tanto, Axl puede representar posiblemente una diana terapéutica para varios estados patológicos diversos incluyendo tumores sólidos, incluyendo, pero sin limitarse a, carcinoma de mama, renal, de endometrio, de ovario, de tiroides, de pulmón de células no pequeñas y melanoma maligno uveal; tumores líquidos, incluyendo pero sin limitarse a, leucemias (particularmente, leucemias mieloides) y linfomas; endometriosis, enfermedad/lesión vascular (incluyendo pero sin limitarse a reestenosis, aterosclerosis y trombosis), psoriasis; deficiencia visual debida a degeneración macular; retinopatía diabética y retinopatía del prematuro; enfermedad renal (incluyendo pero sin limitarse a glomerulonefritis, nefropatía diabética y rechazo de trasplante renal), artritis reumatoide; osteoporosis, osteoartritis y cataratas.

La solicitud de patente estadounidense publicada n.2 27213375, la solicitud de patente estadounidense publicada

n.2 28153815, la solicitud de patente estadounidense publicada n.2 28188454, la solicitud de patente estadounidense publicada n.2 28176847, la solicitud de patente estadounidense publicada n.2 28188455, la solicitud de patente estadounidense publicada n.2 28182862, la solicitud de patente estadounidense publicada n.2 28188474, la solicitud de patente estadounidense publicada n.2 28117789, la solicitud de patente estadounidense publicada n.2 29111816, la solicitud de patente PCT publicada n.2 WO 27/368, la solicitud de patente PCT publicada n.2 WO 28/45978, la solicitud de patente PCT publicada n.2 WO 28/83353, la solicitud de patente PCT publicada n.2 WO 28/83357, la solicitud de patente PCT publicada n.2 WO 28/83367, la solicitud de patente PCT publicada n.2 WO 28/83354, la solicitud de patente PCT publicada n.2 WO 28/83356, la solicitud de patente PCT publicada n.2 WO 28/8134 y la solicitud de patente PCT publicada n.2 WO 29/54864, dan a conocer compuestos que son útiles como inhibidores de Axl.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a terapias de combinación que proporcionan mejores perfiles terapéuticos que las terapias con un solo agente u otras terapias de combinación actuales que utilizan inhibidores de Axl. La invención abarca terapias de combinación de uno o más inhibidores de AXL con uno o más agentes quimioterápicos, que tienen al menos una potencia aditiva o al menos un efecto terapéutico aditivo. Preferiblemente, la invención se refiere a terapias de combinación en las que la eficacia terapéutica es mayor que la aditiva, por ejemplo, existe una sinergia entre un inhibidor de AXL y uno o más agentes quimioterápicos cuando se coadministran. Preferiblemente, tales terapias de combinación también reducen o evitan efectos no deseados o adversos. En determinadas realizaciones, las terapias de combinación de la invención proporcionan una terapia global mejorada en relación con la administración de los agentes terapéuticos por sí mismos. En determinadas realizaciones, pueden reducirse las dosis de agentes quimioterápicos existentes o administrarse con menos frecuencia al usar las terapias de combinación de la invención, aumentando de este modo el cumplimiento del paciente, mejorando la terapia y reduciendo los efectos no deseados o adversos.

Por consiguiente, esta invención se refiere a terapias de combinación diseñadas para prevenir, tratar o manejar cáncer, preferiblemente cáncer metastásico, en un paciente, en las que las terapias de combinación comprenden administrar un inhibidor de Axl al paciente que lo necesita en combinación con uno o más agentes quimioterápicos. En particular, esta invención proporciona métodos de prevención, tratamiento o manejo de cáncer, preferiblemente cáncer metastásico, en un paciente, que comprenden administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un inhibidor de Axl en combinación con la administración de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno o más agentes quimioterápicos.

El inhibidor de Axl utilizado en las terapias... [Seguir leyendo]

Inhibidor de Axl y uno o más agentes quimioterápicos, para su uso para prevenir, tratar o manejar cáncer, en el que el inhibidor de Axl es un compuesto de fórmula (I):

(D

en la que:

R1, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, -C()R8, -C()N(R6)R7 y -C(=NR6)N(R6)R7;

R2 y R3 son cada uno independientemente un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, tioxo, ciano, nitro, halógeno, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R9-OR8, -R-O-R1-OR8, -R9-O-R1-O-R1-OR8, -R9-O-R1-CN, -R9-O-R1-C(O)OR8, -R9-O-R1-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R1-S(O)nR8 (en el que p es , 1 ó 2), -R9-O-R1-N(R6)R7, -R9-O-R1-C(NR11)N(R11)H, -R9-C()-R8, -R9-N(R6)R7, -R§-C()R8, -R9-C()R8, -R9-C()N(R6)R7, -R-N(R6)C()R8, -R9-N(R6)C()R8, -R9-N(R6)S(),R8 (en el que t es 1 ó 2), -R-S()tOR8 (en el que t es 1 ó 2), -R9-S(Ó)PR8 (en el que p es , 1 ó 2) y -R9-S()tN(R6)R7 (en el que t es 1 ó 2);

o R2 es un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo tal como se describió anteriormente y R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, en el que el arilo y el heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo

opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R13-OR12, -R13- OC()-R12, -R13--R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(Ri5)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C()R12, -R13-C()R12, -R13-C(]N(R12)2, -R1 -C()N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C()N(R12)-R14-R12, -r13-

N(R12)C()R12, -R13-N(R1)C()R12, -R13-N(R12)S(),R12 (en el que t es 1 ó 2), -R13-S(),R12 (en el que t es 1 ó 2), -R13-S()pR12 (en el que p es , 1 ó 2) y -R13-S()tN(R12)2 (en el que t es 1 ó 2);

o R3 es un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo tal como se describió anteriormente, y R2 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, en el que el arilo y el heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo

opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R13-OR12, -R13- OC()-R12, -R13--R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(Ri5)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C()R12, -R1-C()R12,_ -FV3-C(^N(R12)2,2 -R^3-C(O^N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C()N(R12)-R14-_R12, -r13-

N(R

es

312)C()R12, -R13-N(R12)C()R12, -R13-N(R12)S()tR12 (en el que t es 1 ó 2), -R13-S(),R12 (en el que t 1 ó 2), -R13-S()pR12 (en el que p es , 1 ó 2) y -R13-S()tN(R12)2 (en el que t es 1 ó 2);

cada R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo

opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R1-OR8, -R1-CN, -R1-NO2, -R1-N(R8)2, -R1-C(O)OR8 y -R1-C(O)N(R8)2, o cualquier R6 y R7, junto con el nitrógeno común al que ambos están unidos, forman un /V-heteroarilo opcionalmente sustituido o un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido;

cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace directo, una cadena de alquileno, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, una cadena de alquenileno, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, y una cadena de alquinileno, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida;

cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en una cadena de alquileno, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, una cadena de alquinileno, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, y una cadena de alquinileno, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida;

cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, ciano, nitro y -OR8;

cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R1-OR8, -R1-CN, -R1-NO2, -R1-N(R8)2, -R1-C(O)OR8 y -R1-C(O)N(R8)2, o dos R12, junto con el nitrógeno común al que ambos están unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido;

cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace directo, una cadena de alquileno, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, y una cadena de alquenileno, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida; y

cada Ru se selecciona independientemente del grupo que consiste en una cadena de alquileno, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, y una cadena de alquenileno, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida;

como un estereoisómero aislado o mezcla del mismo o como un tautómero o mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo,

y en el que el inhibidor de Axl y el uno o más agentes quimioterápicos se administran de manera concurrente o de manera secuencial.

Inhibidor de Axl y uno o más agentes quimioterápicos para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-(7-(pirrolidin-1 -il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-((7-(S)-pirrolidin-1 -il)-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/- benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; 1

1 -((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-((7-(/?)-pirrolidin-1 -il)-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/- benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1 j2-c]piridazin-3-il)-A/5-(7-(pirrolidin-1 -il)-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/- benzo[7]anulen-1 -il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/5-(7-(S)-pirrolidin-1 -il-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/- benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-((7S)-7-(f-butoxicarbonilamino)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-tr¡azol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1 ^-clpiridazin-S-iO-A/^-íacetamidcO-ej^g-tetrahidro-SH- benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-(7-((2í?)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1 -il)-

6.7.8.9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-tr¡azol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-(7-(4,4-d if luoropiperidin-1 -il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridaz¡n-3-il)-A/3-(7-((metoxicarbonilmetil)(metil)amino)-6,7,8,9- tetrahidro-5f/-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-(7-((2f?)-2-(carboxi)pirrolidin-1 -il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1 ^-clpiridazin-S-iO-A^-^-^-letoxicarboniOpiperidin-l -il)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-tnazol-3,5-diamina;

1-((6,7-d¡hidro-5H-benzo[6,7]c¡clohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A^-(7-(4-(carboxi)piperid¡n-1-il)-6,7,8,9-

tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-Af-(7-((carboximetil)(metil)amino)-6,7,8,9-

tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1/-/-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-Af-(7-(4-(etoxicarbonilmetil)piperazin-1-il)-

6.7.8.9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1/-/-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-Af-(7-(4-(carboximetil)piperazin-1-il)-6,7,8,9-

tetrahidro-5/-/-benzo[7]anulen-2-il)-1/-/-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-Af-(7-(pii'i'olid¡n-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-1 -il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-Af-((7S)-7-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/- benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-Af-((7s)-7-(di(ciclopropilmetil)amino)-6,7,8,9-

tetrahidro-5/-/-benzo[7]anulen-2-il)-1/-/-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-Af-((7S)-7-((2-metilpropil)amino)-6,7,8,9-

tetrahidro-5/-/-benzo[7]anulen-2-il)-1/-/-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-Af-((7S)-7-((propil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-Af-((7S)-7-(dipropilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-Af-((7S)-7-(dietilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/- benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-Af-((7S)-7-(ciclohexilamino)-6,7,8,9-tetrahidro- 5/-/-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diam¡na;

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-((7S)-7-((1-ciclopentiletil)amino)-6,7,8,9-

tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/V3-((7S)-7-(2-propilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/- benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/V3-((7S)-7-((3,3-dimetilbut-2-il)amino)-6,7,8,9-

tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

l-llEJ-dihidro-SH-benzoieJlcicIoheptall^-clpiridazin-S-iO-A^-ll^Sl^-llcicIohexilmetillaminol-ej^^-

tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-((7S)-7-(di(ciclohexilmetil)amino)-6,7,8,9-

tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/v3-((7S)-7-((5-clorotien-2-il)metil)amino-6,7,8,9-

tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-((7S)-7-((2-carboxifenil)metil)amino-6,7,8,9-

tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-((7S)-7-((3-bromofenil)metil)amino-6,7,8,9-

tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-((7S)-7-(dimetilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/- benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-((7S)-7-(ciclobutilamino)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A^-((7S)-7-(3-pentilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-((7S)-7-((2,2-dimetilpropil)amino)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]pindazin-3-il)-A/3-((7S)-7-(di(ciclopentilmet¡l)amino)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-((7S)-7-((ciclopentilmetil)amino)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-((7S)-7-(di(biciclo[2.2.1 ]hept-2-en-5- ¡lmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-benzo[7]anulen-2-¡l)-1H-1,2,4-tnazol-3,5-diamina;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/3-((7S)-7-((biciclo[2.2.1 ]hept-2-en-5- ¡lmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-benzo[7]anulen-2-¡l)-1H-1,2,4-tnazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]pindazin-3-il)-A/3-((7S)-7-(3-metilbutilamino)-6,7,8,9-tetrah¡dro- 5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-Af-((7S)-7-(di(3-metilbutil)amino)-6,7,8,9-

tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-Af-((7S)-7-(2-etilbutilamino)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5/-/-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-Af-((7S)-7-(but-2-enilamino)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridaz¡n-3-il)-Af-((7S)-7-(butil(but-2-enil)amino)-6,7,8,9-

tetrahidro-5/-/-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dih¡dro-5H-p¡rido[2,3:6,7]ciclohepta[1 ,2-c]p¡ridaz¡n-3-il)-/\/3-((7S)-7-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-tnazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-pindo[2,3:6,7]c¡clohepta[1 ,2-c]p¡ridazin-3-il)-/\/3-((7S)-7-(dimet¡lam¡no)-6,7,8,9-tetrah¡dro- 5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-dihidro-5H-pindo[2,3:6,7]c¡clohepta[1 ^-clpiridazin-S-ill-A^-ífy S)-7-(dietilamino)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amina;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-pirido[2,3:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/s-((7 S)-7-(dipropilamino)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-pirido[2,3:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-A/s-((7 S)-7-(di(ciclopropilmetil)am ino)-

6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ii)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diam¡na;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-pirido[2,3:6,7]ciclohepta[1,2-c]p¡ridazin-3-¡l)-A/3-((7S)-7-(di(3-met¡lbutil)amino)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diam¡na;

1 -((6,7-dihidro-5/-/-pirido[2,3:6,7]ciclohepta[1,2-c]p¡ridazin-3-¡l)-A/3-((7S)-7-(ciclobut¡lamino)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-d¡h¡dro-5H-pirido[2,3:6,7]ciclohepta[1,2-c]pindazin-3-il)-A/3-((7S)-7-(ciclohexilamino)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-d¡h¡dro-5H-pirido[2,3:6,7]ciclohepta[1 ^-clpiridazin-S-iO-A^-ÍÍT S)-7-((metiletil)am ino)-6,7,8,9- tetrah¡dro-5/-/-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;

1-((6,7-d¡h¡dro-5H-pirido[2,3:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridaz¡n-3-il)-/\/3-((7S)-7-(ciclopentilamino)-6,7,8,9- tetrahidro-5/-/-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; y

1-((6,7-dihidro-5H-pindo[2,3:6,7]ciclohepta[1,2-c]pindazin-3-il)-A/3-((7S)-7-(2-butilamino)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-tnazol-3,5-diamina.

Inhibidor de Axl y uno o más agentes quimioterápicos para su uso según la reivindicación 1, en el que el

compuesto de fórmula (I) es 1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-/v3-((7-(<j)-pirrolidin-

1 -il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamina.

Inhibidor de Axl y uno o más agentes quimioterápicos para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el uno o más agentes quimioterápicos se seleccionan del grupo que consiste en antimetabolitos, agentes alquilantes, compuestos de coordinación, complejos de platino, compuestos de reticulación del ADN, inhibidores de enzimas de transcripción, inhibidores de tirosina cinasas, inhibidores de proteína cinasas, inhibidores de topoisomerasas, compuestos de unión al surco menor del ADN, alcaloides de la vinca, taxanos, antibióticos antitumorales, hormonas, inhibidores de la aromatasa, enzimas, anticuerpos contra receptores de factores de crecimiento, citocinas, anticuerpos contra marcadores de superficie celular, inhibidores de HDAC, inhibidores de HSP 9, inhibidores de BCL-2, inhibidores de mtOR, inhibidores del proteasoma y anticuerpos monoclonales.

Inhibidor de Axl y uno o más agentes quimioterápicos para su uso según la reivindicación 4, en el que el uno o más agentes quimioterápicos se seleccionan del grupo que consiste en clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, etileniminas, metilmelaminas, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, busulfano, carmustina, lomustina, metotrexato, fluorouracilo, capecitabina, citarabina, gemcitabina, arabinósido de citosina, mercaptopurina, fludarabina, cladribina, tioguanina, azatioprina, vinblastina, vincristina, paclitaxel, docetaxel, colchicina, actinomicina D, daunorubicina, bleomicina, L-asparaginasa, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, prednisona, dexametasona, aminoglutetimida, formestano, anastrozol, caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, tamoxifeno, amsacrina, mitoxantrona, topotecán, irinotecán, camptotecina, axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sunitinib, vandetanib, vatalanib, anticuerpos anti-Her2, interferón-a, interferón-y, interleucina-2, GM-CSF, anticuerpos anti-CTLA-4, rituximab, anticuerpos anti-CD33, MGCD13, vorinostat, 17-AAG, talidomida, lenalidomida, rapamicina, CCI-779, sorafenib, doxorubicina, gemcitabina, melfalán, bortezomib, NPI52, gemtuzumab, alemtuzumab, ibritumomab tiuxetán, tositumomab, yodo-131-tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, rituximab y anticuerpos anti-receptores de muerte celular TRAIL.

Inhibidor de Axl y uno o más agentes quimioterápicos para su uso según la reivindicación 5, en el que el

uno o más agentes quimioterápicos se seleccionan del grupo que consiste en fluorouracilo, citarabina, paclitaxel, docetaxel, cisplatino, erlotinib, lapatinib, sorafenib, doxorubicina y gemcitabina.

7. Inhibidor de Axl y uno o más agentes quimioterápicos para su uso según una cualquiera de las

reivindicaciones 1,2, 4 ó 5, en el que el cáncer es cáncer metastásico.

8. Inhibidor de Axl y uno o más agentes quimioterápicos para su uso según una cualquiera de las

reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia mieloide aguda, cáncer de mama, cáncer de páncreas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, trastornos

proliferativos de cabeza y cuello y cáncer colorrectal.