Inhibidor de DPP-IV que incluye grupo beta-amino, método de preparación del mismo y composición farmacéutica que contiene el mismo para prevernir y tratar diabetes u obesidad.

Compuesto representado por la fórmula 1:**Fórmula**

en la que X es 01:

11, SR, o NR1R2 en los que R1 y R2 son independientemente alquilo Ci a C5, y R1 y R2 de NR11:12 pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros con la inclusion de un heteroatomo 0; o un estereoisOmero, sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.

Inhibidor de DPP-IV que incluye grupo beta-amino, método de preparación del mismo y composición farmacéutica que contiene el mismo para prevenir y tratar diabetes u obesidad

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que contiene un grupo beta-amino, que tiene excelente actividad inhibidora sobre la dipeptidil peptidasa IV (a continuación en el presente documento, denominada DPP-IV) y alta biodisponibilidad, y a una composición farmacéutica que comprende el mismo compuesto heterocíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

Antecedentes de la técnica

La enzima dipeptidil peptidasa IV, en el presente documento abreviada como DPP-IV (y en otras partes como DP-IV, DP-4 o DAP-IV) y también conocida mediante la clasificación EC. 3. 4.14. 5, es una serina proteasa (Barrett A. J. et al., Arch. Biochem. Biophys., 1995, 247-25), que escinde el dipéptido N-terminal de péptidos que comienzan con la secuencia H-Xaa-Pro-Y o H-Xaa-Ala-Y en las que Xaa representa cualquier aminoácido lipófilo, Pro representa prolina y Ala representa alanina (Heins J et al., Biochim. et Biophys. Acta 1988, 161). DPP-IV está ampliamente distribuida y se encuentra en una variedad de tejidos de mamífero tales como riñón, hígado e intestino delgado (Hegen M. et al., J. Immunol., 199, 298-2914). DPP-IV se identificó por primera vez como proteína unida a membrana. Más recientemente, se ha identificado una forma soluble (Duke-Cohan J. S. etal., J. Biol. Chem., 1995, 1417-14114). Según el estudio y el informe publicados recientemente, se reveló que una forma soluble de este tipo de DPP-IV tiene la misma estructura y función que una forma unida a membrana de la enzima y se encuentra sin un determinado dominio unido a membrana en la sangre (Christine D. etal, Eur. J. Biochem., 2, 568-5613).

El interés inicial por DPP-IV se ha centrado en su papel en la activación de linfocitos T. La DPP-IV responsable de la activación de linfocitos T se designó específicamente como CD26. Con el informe que muestra que CD26 se une a o interacciona con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (Guteil W. G. et al., Proc. Nati. Acad. Sci., 1994, 6594-6598), se propuso que inhibidores de DPP-IV podrían ser útiles en el tratamiento de SIDA (Doreen M. A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 2745-2748).

Además de un papel crítico que participa en el sistema inmunitario, la principal función de DPP-IV proviene de su actividad peptidolítica tal como se describió anteriormente. Se prestó particularmente atención al papel de DPP-IV ya que se encuentra que DPP-IV es una enzima clave implicada en la degradación de la proteína similar a glucagón 1 (a continuación en el presente documento, denominada GLP-1) en el intestino delgado (Mentlein R. etal., Eur. J. Biochem., 1993, 829-835). GLP-1 es la hormona peptídica de 3 aminoácidos que se secreta por células L Intestinales como respuesta a la ingesta de alimentos del Intestino delgado (Goke R. etal, J. Biol. Chem., 1993, 1965-19655). Puesto que se conoce que GLP-1 tiene efectos potenciadores sobre la acción de la insulina en el control de los niveles de glucemia posprandial (Holst J. J. et al., Diabetes Care, 1996, 58-586), se postuló que los inhibidores de DPP-IV también podrían emplearse de forma útil en el tratamiento de diabetes tipo 2. Basándose en esta suposición, se desarrolló una forma inicial del inhibidor de DPP-IV, demostrando algunos informes la eficacia terapéutica de un medicamento en experimentos con animales (Pauly R. P. et al., Metabolism, 1999, 385-389). Además, ratas o ratones deficientes en DPP-IV mantuvieron la actividad de GLP-1 y altos niveles de insulina, lo que dio como resultado una disminución de los niveles de glucemia y tal perturbación o mutación genética del gen de la DPP-IV no presentó ningún efecto significativo sobre la supervivencia de animales individuales (Marguet D. et al., Proc. Nati. Acad. Sci., 2, 6874-6879). Como consecuencia, se propuso que DPP-IV es factible como potente agente terapéutico para el tratamiento de diabetes tipo 2, lo que dio como resultado una investigación acelerada y el desarrollo del inhibidor de DPP-IV.

La unión de GLP-1 con un receptor en una variedad de tejidos da como resultado saciedad (sensación de estar lleno), vaciado gástrico retardado y el crecimiento facilitado de células beta pancreáticas. Por tanto, están aumentando gradualmente los ensayos clínicos para el tratamiento de diabetes tipo 2 a través de la administración intravenosa de GLP-1 per se (Verdich C. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 21,4382-4389). La semivida in vivo de GLP-1 es meramente de 2 min (Kieffer T. J., ef al., Endocrinology, 1995, 3585-3596), de modo que una semivida tan corta es un obstáculo importante para el uso directo de GLP-1 como agente terapéutico. Desde entonces, numerosos grupos de investigación e instituciones han realizado intentos para la derivatización de GLP-1, dando como resultado el desarrollo y la comercialización de un péptido que puede prolongar la corta semivida in vivo (Deacon C. F., Diabetes, 24, 2181-2189). Sin embargo, un derivado de GLP-1 de este tipo todavía experimenta una limitación fundamental porque es una formulación inyectable. Además, se ha centrado cada vez más un gran interés en el desarrollo de un inhibidor eficaz de DPP-IV, debido al hecho de que GLP-1 (7-36) activo se degrada por DPP-IV y luego se convierte en GLP-1 (9-36) inactivo sólo en un corto período de tiempo, por ejemplo 2 min.

El comienzo en el desarrollo de inhibidores de DPP-IV fue similar a la tendencia de desarrollo de otros inhibidores. Es decir, la mayor parte de los resultados de investigación fueron para análogos de sustrato. Un representante de estos análogos de sustrato es un derivado de dipéptido que se obtuvo como el producto de la investigación inicial que se realizó con un núcleo original que tenía una estructura similar a la de prolina (Pro), basándose en el hecho de

que DPP-IV presenta una afinidad pronunciada por un péptido que contiene un determinado aminoácido, prolina (Chinnaswamy T. et al., J. Biol. Chem., 199, 1476-1483). Los ejemplos típicos de estructuras similares a prolina incluyen pirrolidida y tiazolidida, y derivados que contienen estos compuestos de núcleo original presentan actividad inhibidora reversible y competitiva por la enzima DPP-IV (Augustyns KJL., et al., Eur. J. Med. Chem., 1997, 31- 5 39).

Entre los productos de tal investigación y desarrollo extensos, existen experimentos continuados sobre el mecanismo de acción y la eficacia de determinados compuestos, específicamente Val-Pyr (valina-pirrolidida), lle- Thia (isoleucina-tiazolidida), y similares. Particularmente, se ha centrado una gran atención en lle-Thia, porque la estructura de Val-Pyr presentaba una actividad inhibidora relativamente escasa sobre DPP-IV (Hanne B. R., et al., 1 Nat. Struct. Biol., 23, 19-25), que como tal propició una investigación y estudio intensos sobre derivados del compuesto de lle-Thia.

De los compuestos de derivado de lle-Thia en los que se centró y obtenidos mediante la investigación y el estudio mencionados anteriormente, un compuesto que tenía la actividad más destacada era de la serie del beta-aminoácido tiazolidida que se intentó desarrollar por Merck & Co., Inc. Sin embargo, según los resultados de experimentos 15 farmacodinámicos y farmacocinéticos realizados en ratas, el compuesto obtenido presentaba una biodisponibilidad significativamente baja junto con una limitación aparente en la inhibición de la actividad enzimática (Jinyou Xu, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 24, 4759-4762). Como consecuencia, se abandonó el desarrollo adicional con compuestos de esta clase debido a notables desventajas.

Durante la investigación mencionada anteriormente, Merck se percató de que un beta-aminoácido, además de un 2 núcleo original de tiazolidida, es también un factor clave que tiene efectos significativos sobre la actividad inhibidora de DPP-IV. Se aplicó este hallazgo al enfoque para la sustitución del núcleo original de tiazolidida por un compuesto de núcleo original diferente (Linda L. B et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 24, 4763-4766). Con tal investigación posterior, se sintetizaron una variedad de derivados que tenían sustitución del núcleo original de tiazolidida por un núcleo original de piperazina, con pruebas de eficacia farmacológica y estudios farmacodinámicos. 25 Desafortunadamente, los derivados de piperazina de Merck todavía experimentaban una biodisponibilidad significativamente escasa. Según la optimización de compuestos para hacer frente a tal desventaja, se desarrolló el producto MK-431 (nombre comercial: JANUVIA) con la modificación de un resto piperazina en un... [Seguir leyendo]

Compuesto representado por la fórmula 1:

F

d)

en la que X es ORi, SRi o NR1R2 en los que Ri y R2 son independientemente alquilo Ci a C5, y Ri y R2 de NRiR2 pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros con la inclusión de un heteroátomo O; o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula 2:

en la que X es tal como se define en la reivindicación 1; o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

1) clorhidrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(metox¡metil)piperazin-2-ona;

2) clorhidrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(etoximetil)piperazin-2-ona;

3) clorhidrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(isopropoximetil)piperazin-2-ona;

4) clorhidrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona;

5) clorhidrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(ciclopentiloximetil)piperazin-2-ona;

6) diclorhidrato de (R)-4-[(R)-3-am¡no-4-(2,4,5-tr¡fluorofenil)butanoil]-3-[(dietilamino)metil]piperazin-2-ona:

7) diclorhidrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-[(et¡lmet¡lamino)met¡l]piperazin-2-ona;

8) diclorhidrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(morfolinometil)piperazin-2-ona;

9) clorhidrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butiltiometil)piperazin-2-ona;

1) clorhidrato de (S)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona;

11) (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona;

12) tartrato de (R)-4-[(R)-3-am¡no-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona;

13) citrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona;

14) fosfato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-tr¡fluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona;

15) acetato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona;

16) malato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona;

17) succinato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona; y

18) adipato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona.

Método para preparar un compuesto representado por la fórmula 2 según la reivindicación 2, que comprende:

F

(2)

6.

1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3 que tiene un grupo beta-amino con un compuesto heterocíclico sustituido de fórmula 4 en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y amina terciaria para preparar de ese modo un compuesto de fórmula 5, y

2) tratar el compuesto de fórmula 5 obtenido de la etapa (1) con un ácido para preparar un compuesto de fórmula 2:

F

en las que X es ORi, SRi o NRiR2 en los que Ri y R2 son independientemente alquilo Ci a Cs, y Ri y R2 de NRiR2 pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros con la inclusión de un heteroátomo O.

Composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de diabetes u obesidad, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 representado por la fórmula 1 o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo como principio activo.

Composición según la reivindicación 5, en la que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

1) clorhidrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona;

2) clorhidrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(etoximetil)piperazin-2-ona;

3) clorhidrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofen¡l)butanoil]-3-(isopropoximetil)piperazin-2-ona;

4) clorhidrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(metoximetil)piperazin-2-ona;

5) clorhidrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano¡l]-3-(ciclopent¡loximetil)p¡peraz¡n-2-ona;

6) diclorhidrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-[(dietilamino)met¡l]piperazin-2-ona;

7) diclorhidrato de (R)-4-[(R)-3-am¡no-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-[(etilmetilamino)metil]piperazin-2-ona;

8) diclorhidrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifiuorofenil)butano¡l]-3-(morfolinometil)piperazin-2-ona;

9) clorhidrato de (R)-4-[(R)-3-am¡no-4-(2,4,5-trifiuorofenil)butanoil]-3-(t-but¡lt¡ometil)piperazin-2-ona;

1) clorhidrato de (S)-4-[(R)-3-am¡no-4-(2,4,5-trifiuorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetii)piperazin-2-ona;

11) (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butox¡metil)piperazin-2-ona;

12) tartrato de (R)-4-[(R)-3-am¡no-4-(2,4,5-tr¡fluorofenii)butano¡l]-3-(t-butox¡metii)piperazin-2-ona;

7.

8.

9.

13) citrato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona;

14) fosfato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona;

15) acetato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona;

16) malato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)p¡perazin-2-ona;

17) succinato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona; y

18) adipato de (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un método de tratamiento o prevención de diabetes u obesidad en un mamífero.

Uso de una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de diabetes u obesidad.

Método según la reivindicación 4, en el que el PG es Boc.

Compuesto representado por la fórmula 4, usado para preparar un compuesto de fórmula 2 según la reivindicación 2:

11.

12.

(4)

en la que X es ORi, SRi o NR1R2 en los que Ri y R2 son independientemente alquilo Ci a C5, y Ri y R2 de NR1R2 pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros con la Inclusión de un heteroátomo O.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que X se selecciona del grupo que consiste en terc-butoxilo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, ciclopentiloxilo, dietilamino, etilmetilamino, morfolino y terc-butiltio.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es terc-butoxilo.