Glucoproteínas que tienen propiedades de movilización de lípidos y usos terapéuticos de las mismas.

Un polipéptido que tiene la secuencia que se muestra en la SEC ID N.

º: 1 para uso en la mejora de los síntomas de hiperglucemia administrando al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz durante un periodo de 21 días o mayor, en el que existe una mejora continua de los síntomas de hiperglucemia durante el curso del tratamiento.

Glucoprotefnas que tienen propiedades de movilización de lípidos y usos terapéuticos de las mismas Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere en general al campo de la medicina y del tratamiento de la hiperglucemia y la obesidad, más particularmente a composiciones y procedimientos para mejorar los síntomas asociados con la hiperglucemia.

Información básica

La diabetes se caracteriza por una alteración del metabolismo de la glucosa que se manifiesta entre otras cosas por un nivel de glucosa elevado en el paciente diabético. Los defectos subyacentes conducen a una clasificación de la diabetes en dos grupos principales. La diabetes de tipo 1, o diabetes mellitus insulino dependiente (DMID), surge cuando los pacientes carecen de células beta productoras de insulina en las glándulas pancreáticas. La diabetes de tipo 2, o diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID), se produce en pacientes con la función de las células beta alterada y alteraciones de la acción de la insulina.

La diabetes tanto de tipo 1 como de tipo 2 está asociada con pérdida de masa muscular esquelética, que se ha atribuido a un incremento de la degradación de las proteínas miofibrilares, por un incremento de la actividad de la ruta de la ubiquitina-proteasoma. Aunque este es un tipo prevalente en la diabetes de tipo 1, solo se explica parcialmente por la privación de insulina y en estudios experimentales en ratones db/db se muestra que la resistencia a la insulina produce emaciación muscular.

La pérdida de músculo esquelético se produce en los modelos de diabetes hipoinsulinémica grave (inducida por estreptozocina) y muy resistente a insulina (ob/ob) en ratones. La pérdida de protelna muscular en diabetes se asocia tanto con una depresión de síntesis de proteínas como con un incremento en la degradación proteica en el músculo esquelético. El incremento en la degradación proteica está asociado con un aumento de la actividad de la caspasa 3 y del proteasoma.

La obesidad está asociada con la resistencia a la insulina y con la diabetes de tipo 2. En los adipocitos se observa una alteración de la lipólisis inducida por catecolaminas y la reducción de la expresión de la lipasa sensible a hormonas (HSL) en la obesidad, que se ha sugerido que contribuyen al desarrollo, o mantenimiento, de las reservas tisulares adiposas incrementadas. Por el contrario los adipocitos de los sujetos caquéxicos muestran un incremento de dos o tres veces la respuesta lipolítica con un incremento de la expresión de la HSL.

La Z¡nc-a2-glucoproteína (ZAG) se ha identificado como un factor movilizador de lípidos (FML) con el potencial de inducir pérdida de grasa en la caquexia por cáncer. Se ha demostrado que la ZAG induce lipólisis en los adipocitos blancos mediante la interacción con el receptor p3-adrenérgico, mientras que, in vivo, aumentó la expresión de la proteína 1 de desacoplamiento (UCP-1) en el tejido adiposo marrón (TAM) e indujo pérdida de grasa corporal. Además de algunos tumores, el tejido adiposo blanco (TAB) y el TAM también producen ZAG y su expresión está regulada por incremento en la caquexia. Por el contrario la expresión de ZAG en el tejido adiposo de los seres humanos obesos fue únicamente el 3% de la que se encuentra en los sujetos no obesos. Esto sugiere que la pérdida de expresión de ZAG en el TAB podría constituir algunas de las características de la obesidad. Ciertamente, la inactivación de ambos alelos de la ZAG en ratones condujo a un incremento del peso corporal que fue más pronunciado cuando los animales recibieron una dieta rica en grasas. La respuesta lipolítica a varios agentes disminuyó significativamente en los adipocitos de animales deficientes en ZAG.

Hasta la fecha todos los estudios sobre el efecto movilizador de lípidos de ZAG se han llevado a cabo en ratones, usando ZAG humana, aunque la identidad de la secuencia de aminoácidos de ZAG entre el ratón y el ser humano es de únicamente un 58,6 %. Dado que la homología de secuencia entre ratas y ratones es del 88,5 %, esto sugiere que si la ZAG humana se une al receptor del ratón, también debe ser eficaz en la rata. En el estudio actual se investiga el efecto antiobesidad de la ZAG humana en ratas Wistar macho maduras.

El documento US 689899 divulga que un polipéptido denominado factor movilizador de lípidos reduce los niveles de glucosa en sangre en un modelo animal in vivo.

El documento WO 3/5281 divulga que se puede usar la proteína de interacción Genset ZAG para disminuir los niveles de glucosa en sangre.

Sumario de la invención

La presente invención está basada en el hallazgo de que la Zn-a2-glucoproteína (ZAG) tiene un efecto sobre el peso corporal y la respuesta a la insulina en ratones hiperglucémicos obesos adultos (ob/ob) y en ratas Wistar maduras, como modelos de la diabetes de tipo 2. Dicho hallazgo es útil en procedimientos para mejorar los síntomas asociados con la hiperglucemia.

Por tanto la presente invención se refiere a un polipéptido que tiene la secuencia que se muestra en la SEC ID N.°: 1 para uso en la mejora de los síntomas de hiperglucemia administrando al sujeto una dosificación terapéuticamente eficaz durante un periodo de 21 días o mayor, en el que existe una mejora continua de los síntomas de hiperglucemia durante el curso del tratamiento.

De acuerdo con lo anterior, la presente divulgación proporciona un procedimiento de mejora de los síntomas de hiperglucemia en un sujeto. El procedimiento incluye administrar al sujeto que necesite dicho tratamiento una dosificación terapéuticamente eficaz de un polipéptido que tiene la secuencia que se muestra en la SEC ID N.°: 1 durante un periodo de aproximadamente 21 días o mayor, lo que tiene como resultado una mejora de los síntomas asociados con la hiperglucemia tras el tratamiento. El polipéptido se puede administrar dos veces al día. El polipéptido se puede administrar por vía intravenosa, subcutánea, intraperitoneal u oral. El polipéptido se puede administrar en combinación con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un antagonista del receptor p3-adrenérglco (P3-AR) y un agonista de p3. En una opción, el antagonista de P3-AR es SR5923A. En otra opción, el agonista de p3 es AMNI-BRL37344 (BRL37344). En otra opción, el polipéptido está glucosilado.

La mejora de los síntomas asociada con la hiperglucemia Incluye, pero no está limitada a, una disminución de los niveles de glucosa en suero, una disminución de los niveles de trlgllcéridos en suero, una disminución de los niveles de insulina en suero y una disminución de los niveles de ácidos grasos no esterificados en suero, en comparación con los niveles en suero antes del tratamiento. En una realización, la mejora de los síntomas incluye un incremento de la temperatura corporal de aproximadamente ,4 a 1 °C en un plazo de 1 día desde el inicio del tratamiento, en comparación con la temperatura corporal antes del tratamiento. En otra realización, la mejora de los síntomas incluye una disminución de los niveles de insulina en plasma en un plazo de 3 días desde el inicio del tratamiento, en comparación con los niveles de insulina en plasma antes del tratamiento. Los niveles de insulina y/o glucosa y triglicéridos en plasma se pueden disminuir tanto como un 36 % en comparación con los niveles de insulina y/o glucosa y triglicéridos en plasma antes del tratamiento. En otra realización, la mejora de los síntomas comprende la normalización de los niveles de glucosa en sangre y la secreción de la insulina en respuesta a la glucosa Intravenosa (2 g/kg) en un plazo de 3 días desde el inicio del tratamiento. En otra realización, la mejora de los síntomas comprende un incremento de los niveles de insulina pancreática, en comparación con los niveles de insulina pancreática antes del tratamiento. En aún otra realización, la mejora de los síntomas comprende un incremento de la expresión de la proteína 1 de desacoplamiento (UCP-1) y la proteína 3 de desacoplamiento (UCP3) en el tejido adiposo marrón, en comparación con la expresión de UCP1 y UCP3 antes del tratamiento. En otra realización, la mejora de los síntomas comprende un incremento de la expresión de la UCP3 en el músculo esquelético, en comparación con la expresión de UCP3 antes del tratamiento. En otra realización, el polipéptido está glucosilado.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento de disminución de los niveles de insulina en plasma en un sujeto. El procedimiento incluye administrar al sujeto una dosificación terapéuticamente eficaz de un polipéptido que tiene la secuencia que se muestra en la SEC ID N.°: 1. La disminución de los niveles de insulina... [Seguir leyendo]

1. Un polipéptido que tiene la secuencia que se muestra en la SEC ID N.°: 1 para uso en la mejora de los síntomas de hiperglucemia administrando al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz durante un periodo de 21 días o mayor, en el que existe una mejora continua de los síntomas de hiperglucemia durante el curso del tratamiento.

2. El polipéptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la dosis es diaria durante 21 días, o en días alternos, cada 2 días, o cada 3 días durante 21 días.

3. El polipéptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mejora de los síntomas comprende uno o más de los síntomas seleccionados entre el grupo que consiste en una disminución de los niveles séricos de glucosa, una disminución de los niveles séricos de triglicéridos, una disminución de los niveles séricos de insulina y una disminución de los niveles séricos de ácidos grasos no esterificados, en comparación con los niveles séricos antes del tratamiento.

4. El polipéptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mejora de los síntomas incluye un incremento de la temperatura corporal de aproximadamente ,4 a 1 °C en un plazo de 4 días desde el inicio del tratamiento, en comparación con la temperatura corporal antes del tratamiento.

5. El polipéptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mejora de los síntomas incluye una disminución de los niveles de insulina en plasma en un plazo de 3 días desde el inicio del tratamiento, en comparación con los niveles de insulina en plasma antes del tratamiento.

6. El polipéptido para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que se produce una disminución del 36 % en los niveles de insulina en plasma en comparación con los niveles de insulina en plasma antes del tratamiento.

7. El polipéptido para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que se produce una disminución del 36 % en los niveles de glucosa en plasma y en los niveles de triglicéridos en plasma en comparación con los niveles de glucosa en plasma y con los niveles de triglicéridos en plasma antes del tratamiento.

8. El polipéptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mejora de los síntomas comprende la normalización de los niveles de glucosa en sangre y la secreción de insulina en respuesta a glucosa intravenosa en un plazo de 3 días desde el inicio del tratamiento.

9. El polipéptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mejora de los síntomas comprende un incremento de los niveles de insulina en páncreas, en comparación con los niveles de insulina en páncreas antes del tratamiento.

1. El polipéptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mejora de los síntomas comprende un

incremento de la expresión de la proteína 1 de desacoplamiento (UCP-1) y la proteína 3 de desacoplamiento (UCP3)

en el tejido adiposo marrón, en comparación con la expresión de UCP1 y UCP3 antes del tratamiento.

11. El polipéptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mejora de los síntomas comprende un

incremento de la expresión de UCP3 en músculo esquelético, en comparación con la expresión de UCP3 antes del tratamiento.

12. El polipéptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el polipéptido se administra dos veces al día.

13. El polipéptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el polipéptido se administra por vía intravenosa, subcutánea, intraperitoneal u oral.

14. El polipéptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el polipéptido se administra una vez cada tres días.

15. El polipéptido para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el polipéptido está glucosilado.