Gelsolina para uso en el tratamiento de infecciones.

Gelsolina para uso en el tratamiento de un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una infección,

en el que la gelsolina se va a administrar al sujeto en una cantidad eficaz para tratar la infección, y la infección está provocada por una bacteria grampositiva.

Gelsolina para uso en el tratamiento de infecciones La invención se refiere a gelsolina para uso en el tratamiento de infecciones y septicemia. También se describe el uso de gelsolina para monitorizar y evaluar tratamientos de infecciones y métodos para aumentar la expresión de interleucina, y métodos para reducir la expresión de citocinas proinflamatorias.

A pesar de los avances significativos en el diagnóstico y terapia, las infecciones y la septicemia sigue siendo una causa importante de morbimortalidad en todo el mundo. Incluso con el manejo agresivo, muchos pacientes con infecciones graves desarrollan complicaciones, y algunos mueren. La septicemia se lleva más de 200.000 vidas en los Estados Unidos de América anualmente (Angus, D. C. y Wax, R. S. (2001) Crit Care Med 29, S109-16) . Una respuesta inflamatoria intensa acompaña la fase temprana de septicemia, con niveles plasmáticos notablemente incrementados de citocinas proinflamatorias (Riedemann, N. C., Guo, R. F. y Ward, P. A. (2003) Nat Med 29, 51724) , además de otras anormalidades bioquímicas. Se ha realizado mucha investigación concertada en intentos de inhibir mediadores inflamatorios específicos con la esperanza de desarrollar tratamientos farmacológicos para la septicemia. No obstante, la proteína C activada (APC) es el único fármaco aprobado para reducir la mortalidad debida a septicemia grave, con una reducción absoluta de muertes en un 6% (Bernard, G. R., Vincent, J. L., Laterre,

P. F., LaRosa, S. P., Dhainaut, J. F., Lopez-Rodriguez, A., Steingrub, J. S., Garber, G. E., Helterbrand, J. D., Ely, E.

W. y Fisher, C. J., Jr. (2001) N Engl J Med 344, 699-709) .

La Solicitud PCT nº WO 00/55350 describe un gran número de polipéptidos como polipéptidos asociados a cánceres humanos. Uno de estos polipéptidos, SEC ID NO: 1056, es la gelsolina.

La Solicitud PCT nº WO 04/035008 describe que un polipéptido con la capacidad para regular las polimerizaciones de actina se puede usar para tratar infecciones microbianas. Uno de los polipéptidos mencionados como implicado en la mediación de la acción de secuestro o unión es la gelsolina.

Weiner, D.J., Bucki, R., y Janmey, P.A. (2003) Am. J. of Respirator y Cell & Molecular Biology, Vol. 28, 738-745, describen que merecería la pena investigar la gelsolina adicionalmente como un agente que puede ser capaz de ayudar a técnicas convencionales a la hora de prevenir y tratar infecciones de las vías respiratorias en pacientes que sufren fibrosis cística.

Los efectos sanitarios negativos de las infecciones y septicemia proporcionan un fuerte incentivo para identificar nuevos tratamientos así como ensayos y enfoques mejorados para evaluar la terapia de infecciones y septicemia.

En un primer aspecto de la invención, se proporciona gelsolina para uso en el tratamiento de un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una infección, en el que la gelsolina se va a administrar al sujeto en una cantidad eficaz para tratar la infección, y la infección está provocada por una bacteria grampositiva.

Las realizaciones preferidas de la invención en cualquiera de sus diversos aspectos son como se describen más abajo o como se definen en las subreivindicaciones.

Esta invención se basa en el descubrimiento sorprendente de que gelsolina trata infecciones y protege frente a manifestaciones tóxicas de las infecciones. Se ha encontrado que ratones inyectados con gelsolina tras la exposición a un agente infeccioso sobrevivieron inesperadamente mejor que los ratones a los que se les administró disolución salina. De este modo, la descripción implica la administración de gelsolina a un sujeto para tratar una infección. La descripción también se refiere a métodos para usar gelsolina para tratar los efectos biológicos de infecciones.

La gelsolina (GSN) , específicamente gelsolina citoplásmica (cGSN) , descubierta primeramente como una proteína de unión a actina intracelular implicada en la movilidad celular (Yin, H. L. y Stossel, T. P. (1979) Nature 281, 583-6) es también una proteína secretora abundante (Yin, H. L., Kwiatkowski, D. J., Mole, J. E. y Cole, F. S. (1984) J Biol Chem 259, 5271-6) . La isoforma exportada de gelsolina, denominada gelsolina plasmática (pGSN) , tiene 25 aminoácidos adicionales y se origina a partir del ayuste alternativo de un solo gen (Kwiakowski, D. J., Stossel, T. P., Orkin, S. H., Mole, J. E., Colten, H. R. y Yin, H. L. (1986) Nature 323, 455-8) .

Se prefiere el uso de pGSN.

Se proporcionan métodos para tratar una infección en un sujeto. Los métodos incluyen administrar gelsolina al sujeto que tiene o que está en riesgo de tener una infección, en una cantidad eficaz para tratar la infección. La infección puede estar provocada por una bacteria grampositiva, un bacilo resistente a ácidos, una espiroqueta, un actinomiceto, un virus, un hongo, un parásito, una especie de Ureaplasma, incluyendo Ureaplasma urealyticum, una especie de Mycoplasma incluyendo Mycoplasma pneumonia, especie de Rickettsia, especie de Chlamydia, incluyendo Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis y Chlamydia pneumoniae, y especie de Pneumocystis incluyendo Pneumocystis carinii.

El sujeto puede estar de otro modo libre de indicaciones que necesiten tratamiento con gelsolina. La gelsolina puede

ser administrada tras la exposición del sujeto a la infección. La gelsolina se puede administrar al menos alrededor de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, ó 24 horas tras la exposición del sujeto a la infección. La gelsolina se puede administrar al menos alrededor de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o más días tras la exposición del sujeto a la infección.

Se proporcionan métodos para tratar una infección bacteriana gramnegativa en un sujeto. Los métodos incluyen administrar gelsolina al sujeto en una cantidad eficaz en un tiempo posterior a la exposición del sujeto a una infección bacteriana gramnegativa. El sujeto puede estar de otro modo libre de indicaciones que necesiten tratamiento con gelsolina.

La gelsolina se puede administrar al menos alrededor de una hora tras la exposición del sujeto a la infección bacteriana gramnegativa. La gelsolina se puede administrar al menos alrededor de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, ó 24 horas tras la exposición del sujeto a la infección bacteriana gramnegativa. La gelsolina se puede administrar al menos alrededor de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o más días tras la exposición del sujeto a la infección bacteriana gramnegativa. La gelsolina se puede administrar antes de la exposición del sujeto a la infección bacteriana gramnegativa.

Se proporcionan métodos para tratar o prevenir los efectos de endotoxina lipopolisacárido (LPS) en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad eficaz de gelsolina en un tiempo posterior a la exposición a LPS, para proteger al sujeto frente a los efectos de LPS.

El sujeto puede estar de otro modo libre de indicaciones que necesiten tratamiento con gelsolina. La gelsolina se puede administrar al menos alrededor de una hora tras la exposición del sujeto al LPS. La gelsolina se puede administrar al menos alrededor de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, ó 24 o más horas tras la exposición del sujeto a LPS.

La gelsolina se puede administrar al menos alrededor de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o más días tras la exposición del sujeto a LPS.

Se proporcionan métodos para tratar o prevenir choque séptico bacteriano gramnegativo en un sujeto expuesto a LPS. Los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad eficaz de gelsolina en un tiempo posterior a la exposición a LPS, para tratar el choque séptico bacteriano gramnegativo en el sujeto.

El sujeto puede estar libre de indicaciones que necesiten tratamiento con gelsolina. La gelsolina se puede administrar al menos alrededor de una hora tras la exposición del sujeto a LPS. La gelsolina se puede administrar al menos alrededor de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, ó 24 horas tras la exposición del sujeto a LPS.

La gelsolina se puede administrar al menos alrededor de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o más días tras la exposición del sujeto a LPS.

Se proporciona un método para aumentar la expresión de interleucina (IL) en un sujeto. El método implica administrar gelsolina al sujeto en una cantidad eficaz para aumentar la expresión de IL en el sujeto.

El sujeto puede estar libre de indicaciones que necesiten tratamiento con gelsolina. El aumento de la expresión de IL puede ser debido a una mayor expresión de la IL, o debido a una menor degradación de la... [Seguir leyendo]

1. Gelsolina para uso en el tratamiento de un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una infección, en el que la gelsolina se va a administrar al sujeto en una cantidad eficaz para tratar la infección, y la infección está provocada por una bacteria grampositiva.

2. Gelsolina para uso en el tratamiento de un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una infección según la reivindicación 1, en el que la bacteria grampositiva se selecciona del grupo que consiste en: especie de Pasteurella, especie de Staphylococcus, especie de Streptococcus, Bacillus anthracis, especie de Cor y nebacterium, especie de Difteroides, especie de Listeria, especie de Er y sipelothrix, y especie de Clostridium.

3. Gelsolina para uso en el tratamiento de un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una infección según la reivindicación 1, en el que la gelsolina se va a administrar subsiguientemente a la exposición del sujeto a la infección.

4. Gelsolina para uso en el tratamiento de un sujeto en riesgo de desarrollar una infección según la reivindicación 1, en el que la gelsolina se va a administrar antes de la exposición del sujeto a la infección.

5. Gelsolina para uso en el tratamiento de un sujeto que tiene o que está en riesgo de desarrollar una infección

según la reivindicación 1, en el que la gelsolina se va a administrar oralmente, sublingualmente, bucalmente, intranasalmente, intravenosamente, intramuscularmente, intratecalmente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intradérmicamente, tópicamente, rectalmente, vaginalmente, intrasinovialmente, o intravítreamente.

6. Gelsolina para uso en el tratamiento de un sujeto en riesgo de desarrollar una infección según la reivindicación 1, en el que el sujeto está de otro modo libre de indicaciones que necesiten tratamiento con gelsolina.

7. Gelsolina para uso en el tratamiento de un sujeto que tiene o que está en riesgo de desarrollar una infección según la reivindicación 1, en el que la gelsolina es gelsolina plasmática (pGSN) .