Geles.

Un gel químico que comprende al menos un polímero bioestable que contiene silicio que tiene monómeros con una funcionalidad media en el intervalo de 2,

05 a 3,5, en el que el polímero bioestable es un poliuretano o poliuretano-urea que es un producto de reacción de:

(a) al menos un poliol o poliamina que contiene silicio que tiene 2 o más grupos funcionales, en el que el poliol o poliamina que contiene silicio (a) es un compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV) **Fórmula**

en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquileno C1-6 sustituido opcionalmente con OH o NR'R'' en el que R' y R'' se seleccionan independientemente de H, CO2H y alquilo C1-6;

R3 a R8 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6 y alquileno C1-6 que pueden estar interrumpidos opcionalmente por O y sustituidos opcionalmente con OH o NR'R'' en el que R' y R'' son como se definieron anteriormente;

R9 es alquilo C1-4;

R10 es alquilo C1-4 sustituido opcionalmente o **Fórmula**

en la que R1 y R9 son como se definieron anteriormente;

x es 5 a 30.

Geles.

La presente invención se refiere a geles bioestables que contienen silicio y a procesos para su preparación. Los geles poseen propiedades que los hacen útiles en la fabricación y reparación de biomateriales y dispositivos, artículos o implantes médicos, en particular la fabricación de implantes para tejidos blandos tales como implantes mamarios y la reparación de articulaciones ortopédicas tales como discos vertebrales.

Antecedentes Los geles poliméricos son sistemas semi-sólidos que responden de manera similar a los líquidos en ciertas circunstancias, pero sus moléculas no tienen un movimiento independiente entre sí, y por lo tanto se comportan como sólidos en otras circunstancias.

Los geles se pueden sintetizar en forma de geles físicos en los que una red reticulada se hincha mediante un líquido no reactivo. Sin la presencia de este medio de hinchado, la red reticulada sería un sólido. Los geles de silicona usados en la actualidad en los implantes mamarios son geles físicos en los que un sistema de polidimetilsiloxano (PDMS) reticulado se hincha mediante un PDMS de peso molecular bajo, no reactivo. Estos geles son intrínsecamente propensos al escape del PDMS líquido de peso molecular bajo, y contienen catalizadores de metales pesados tales como platino y estaño que pueden desprenderse del implante en una situación in vivo.

Los hidrogeles son otro ejemplo de geles físicos, en los que los grupos hidrófilos de la red reticulada pueden atraer moléculas de agua e hincharse con ellas. En un gel físico, las partes en peso del medio de hinchado pueden ser de hasta un 90%. Este medio de hinchado puede desprenderse del gel mediante la mayoría de disolventes y fluidos biológicos.

Existe la necesidad de un gel que imite el comportamiento de un gel físico basado en PDMS, pero que esté formulado químicamente para evitar las complicaciones de un gel físico.

Sumario Según la presente invención, se proporciona un gel químico que comprende al menos un polímero bioestable que contiene silicio que tiene una funcionalidad media en el intervalo de 2, 05 a 3, 5, preferiblemente de 2, 1 a 3, 25, en el que el polímero bioestable es un poliuretano o poliuretano-urea que es el producto de reacción de:

(a) al menos un poliol o poliamina que contiene silicio que tiene 2 o más grupos funcionales, en el que el poliol

o poliamina que contiene silicio (a) es un compuesto de fórmula (I) , (II) , (III) o (IV) en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquileno C1-6 sustituido opcionalmente con OH o NR'R'' en el que R' y R'' se seleccionan independientemente de H, CO2H y alquilo C1-6;

R3 a R8 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6 y alquileno C1-6 que pueden estar interrumpidos opcionalmente por O y sustituidos opcionalmente con OH o NR'R'' en el que R' y R'' son como se definieron anteriormente;

R9 es alquilo C1-4;

R10 es alquilo C1-4 sustituido opcionalmente o en la que R1 y R9 son como se definieron anteriormente; x es 5 a 30; y es 1 a 10; n es 1 a 10;

en la que A y A' son OH o NHR en el que R es H o un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente; R11, R12, R13 y R14 son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno o un radical de hidrocarburo saturado o

insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente;

R15 y R16 son iguales o diferentes y se seleccionan de un radical divalente de alquileno, alquenileno, alquinileno o heterocíclico, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente; y p es un número entero 1 o mayor;

en la que R11, R12, R13, R14 y R15 son como se definieron en la fórmula (III) anterior;

R16 es un radical divalente de alquileno, alquenileno, alquinileno o heterocíclico, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente; R17 es un grupo de unión divalente; R18 y R19 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o un radical divalente de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente;

A y A' son como se definieron en la fórmula (III) anterior; m, y y z son números enteros 0 o mayores; y x es un número entero 0 o mayor; y

(b) un poliisocianato.

En una realización adicional, el proceso para preparar el poliuretano o poliuretano-urea definido anteriormente 15 comprende la etapa de:

(i) mezclar los componentes (a) y (b) y (c) (cuando está presente) . Algunos de los polioles que contienen silicio (a) definidos anteriormente son nuevos y forman parte de la invención. El poliol que contiene silicio de fórmula (I) o (II) definido anteriormente se puede preparar mediante el uso de un

proceso que comprende las etapas de: 20 (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (A) o (B)

en la que R3 a R10 y x son como se definieron anteriormente e y' es 0 a 10. con un compuesto de fórmula (C)

Los geles de la presente invención poseen propiedades viscoelásticas y tienen un tacto de tejido natural para ser adecuados, por ejemplo, en aplicaciones de geles para implantes para tejidos blandos, tales como los implantes 5 mamarios. Estos geles también tienen un nivel bajo de compuestos extraíbles, preferiblemente menor del 35%, más preferiblemente menor del 30%, lo más preferiblemente menor del 21% respecto del peso total del gel.

Así, la presente invención también proporciona un biomaterial, dispositivo, artículo o implante que está completamente o parcialmente compuesto por los geles definidos anteriormente.

La presente invención proporciona además un material de relleno para un implante médico que comprende el gel 10 definido anteriormente.

Descripción detallada El gel de la presente invención que comprende al menos un polímero bioestable que contiene silicio es un gel químico. Cuando se formula una red reticulada de forma que los grupos reactivos están en un equilibrio perfecto, durante el transcurso de la reacción, la red comienza a vitrificarse y termina siendo un sólido duro. Si la reacción no 15 se deja finalizar creando un desequilibrio en los grupos reactivos, se da un sistema no estequiométrico que puede formar un gel. Así, un grupo reactivo está en exceso y permanece sin reaccionar completamente. Esta cantidad en exceso actúa de forma similar al medio de hinchado no reactivo en los geles físicos. Sin embargo, normalmente se pueden formular cantidades menores de material sin reaccionar, en comparación con los agentes de hinchado, para conseguir un efecto similar a un gel físico y eso, a su vez, implica menos especies extraíbles. El nivel de compuestos extraíbles en el gel de la presente invención es preferiblemente menor del 35%, más preferiblemente menor del 30%, lo más preferiblemente menor del 21% respecto del peso total del gel.

La expresión "compuestos extraíbles" se refiere a la porción sin reaccionar del gel que es en general líquida y libre de migrar fuera del gel a una temperatura corporal de 38 °C, y de manera más específica, se refiere a la porción líquida sin reaccionar de un gel que se extrae mediante disolventes orgánicos a temperaturas en el intervalo de 20

°C a 40 °C.

El término "bioestable" se refiere a la estabilidad del polímero cuando está en contacto con células y/o fluidos corporales de animales o seres humanos vivos.

La expresión "funcionalidad media" de un sistema de polimerización se refiere al número medio de grupos funcionales por monómero para todos los tipos de moléculas de monómero, y se define mediante la fórmula 30 siguiente:

nf

ii i

fmed n

i i en la que ni es el número de moléculas de monómero i con grupos de funcionalidad fi. La funcionalidad media del gel está en el intervalo de 2, 05 a 3, 5, preferiblemente de 2, 1 a 3, 25.

El polímero bioestable es un poliuretano o poliuretano-urea. El poliuretano o poliuretano-urea es el producto de reacción de un poliol o poliamina que contiene silicio que tiene 2

o más grupos funcionales (a) como se define en la reivindicación 1, un poliisocianato (b) y opcionalmente un compuesto que no contiene silicio que tiene 2 o más grupos funcionales (c) .

Los grupos funcionales de los componentes (a) y (c) pueden ser cualquier tipo de grupos que pueden reaccionar con isocianato, y se seleccionan preferiblemente de OH, NR'R'' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de H, CO2H y alquilo C1-6, preferiblemente H y alquilo C1-4, o son grupos que se pueden activar mediante el inicio con radicales libres tales como enlaces dobles o triples.

El poliol o poliamina que contiene silicio... [Seguir leyendo]

1. Un gel químico que comprende al menos un polímero bioestable que contiene silicio que tiene monómeros con una funcionalidad media en el intervalo de 2, 05 a 3, 5, en el que el polímero bioestable es un poliuretano o poliuretano-urea que es un producto de reacción de:

(a) al menos un poliol o poliamina que contiene silicio que tiene 2 o más grupos funcionales, en el que el poliol o poliamina que contiene silicio (a) es un compuesto de fórmula (I) , (II) , (III) o (IV)

en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquileno C1-6 sustituido opcionalmente con OH o NR'R'' en el que R' y R'' se seleccionan independientemente de H, CO2H y alquilo C1-6;

R3 a R8 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6 y alquileno C1-6 que pueden estar interrumpidos opcionalmente por O y sustituidos opcionalmente con OH o NR'R'' en el que R' y R'' son como se definieron anteriormente;

R9 es alquilo C1-4;

R10 es alquilo C1-4 sustituido opcionalmente o en la que R1 y R9 son como se definieron anteriormente; x es 5 a 30;

y es 1 a 10; n es 1 a 10;

en la que A y A' son OH o NHR en el que R es H o un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente; R11, R12, R13 y R14 son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno o un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente; R15 y R16 son iguales o diferentes y se seleccionan de un radical divalente de alquileno, alquenileno, alquinileno o 10 heterocíclico, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente; y p es un número entero 1 o mayor;

en la que R11, R12, R13, R14 y R15 son como se definieron en la fórmula (III) anterior;

R16 es un radical divalente de alquileno, alquenileno, alquinileno o heterocíclico, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente; R17 es un grupo de unión divalente; R18 y R19 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o un radical divalente de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido opcionalmente;

A y A' son como se definieron en la fórmula (III) anterior; m, y y z son números enteros 0 o mayores; y x es un número entero 0 o mayor; y

(b) un poliisocianato.

2. Un gel según la reivindicación 1, en el que la funcionalidad media es de 2, 1 a 3, 25.

3. Un gel según la reivindicación 1 ó 2, en el que el poliuretano o poliuretano-urea es también el producto de reacción de:

(c) al menos un compuesto que no contiene silicio que tiene 2 o más grupos funcionales.

4. Un gel según la reivindicación 3, en el que los grupos funcionales de los componentes (a) y (c) son grupo (s) que reacciona (n) con isocianato o grupo (s) que se puede (n) activar mediante el inicio con radicales libres.

5. Un gel según la reivindicación 4, en el que el grupo funcional se selecciona de OH, NR'R'' en el que R' y R'' son iguales o diferentes, y se seleccionan de H, CO2H y alquilo C1-6.

6. Un gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de fórmula (I) es el siguiente: en el que n, x e y son como se definieron en la reivindicación 1.

7. Un gel según la reivindicación 6, en el que el peso molecular del compuesto de fórmula (I) es de 400 a 5000.

8. Un gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de fórmula (II) es el siguiente:

en el que n es como se definió en la reivindicación 1.

9. Un gel según la reivindicación 8, en el que el peso molecular del compuesto de fórmula (II) es de 1000 a 5000.

10. Un gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el polisiloxano es polidimetilsiloxano (PDMS)

que es un compuesto de fórmula (III) en la que A y A' son hidroxilo, R11 a R14 son metilo y R15 y R16 son como se definieron en la reivindicación 1.

11. Un gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto de fórmula (III) es 1, 3-bis (4hidroxibutil) tetrametil disiloxano (BHTD) en el que A y A' son OH, R1, R2, R3 y R4 son metilo, R15 y R16 son butilo y R17 es O.

12. Un gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el poliisocianato (b) es diisocianato de 4, 4'difenilmetano (MDI) polimérico, diisocianato de metilen bisciclohexilo (H12MDI) , diisocianato de p-fenileno (p-PDI) , 1, 4-diisocianato de trans-ciclohexano (CHDI) , 1, 6-diisocianatohexano (DICH) , 1, 5-diisocianatonaftaleno (NDI) , diisocianato de para-tetrametilxileno (p-TMXDI) , diisocianato de meta-tetrametilxileno (m-TMXDI) , diisocianato de 2, 4-tolueno (2, 4-TDI) , isómeros o mezclas de los mismos o diisocianato de isoforona (IPDI) .

13. Un gel según la reivindicación 3, en el que el compuesto que no contiene silicio que tiene 2 o más grupos funcionales (c) es un poliéter, policarbonato o alcano C1-6.

14. Un gel según la reivindicación 13, en el que el poliéter es de fórmula (V)

en la que A y A' son como se definieron en la reivindicación 1; m es 4 o más; y n es 2 a 50.

15. Un gel según la reivindicación 13, en el que el poliéter es Voranol, que es un poliéter triol que resulta de una reacción catalizada por una base de glicerol y óxido de propileno o N, N, N'-tri (2-hidroxipropil) -N'-hidroxietil etilen 25 diamina (Poly Q) .

16. Un gel según la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en el que el intervalo de pesos moleculares del poliéter es de 200 a 5000.

17. Un gel según la reivindicación 13, en el que el policarbonato es un poli (carbonato de alquileno) ; un policarbonato preparado haciendo reaccionar un carbonato de alquileno con alcanodiol o un policarbonato basado en silicio preparado haciendo reaccionar carbonato de alquileno con 1, 3-bis (4-hidroxibutil) -1, 1, 3, 3tetrametildisiloxano (BHTD) y/o alcanodiol.

18. Un gel según la reivindicación 13, en el que el alcano C1-6 que tiene 1 o más grupos funcionales es metano diol, butano diol o hexano diol.

19. Un gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que tiene una proporción NCO/OH o NH2 menor de 1.

20. Un gel según la reivindicación 19, en el que la proporción NCO/OH o NH2 es de 0, 4 a 0, 7.

21. Un gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que tiene menos de un 35% de compuestos extraíbles.

22. Un proceso para preparar el gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, que comprende la etapa de:

(i) mezclar los componentes (a) , (b) y (c) (cuando está presente) .

23. Un proceso para preparar el gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, que comprende las etapas de:

(i) hacer reaccionar los componentes (a) y (b) para formar un prepolímero que tiene grupos poliisocianato reactivos en posición terminal; y

(ii) mezclar el prepolímero de la etapa (i) con el componente (c) (cuando está presente) .

24. Un proceso según la reivindicación 22 ó 23, en el que se añaden uno o más aditivos en la etapa (i) seleccionados de catalizadores, antioxidantes, inhibidores de radicales, estabilizadores, lubricantes, colorantes, pigmentos, rellenos orgánicos y/o inorgánicos, agentes de refuerzo e iniciadores.

25. Un biomaterial, dispositivo, artículo o implante que está completamente o parcialmente compuesto del gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.

26. Un biomaterial, dispositivo, artículo o implante según la reivindicación 25 seleccionado de implantes para tejidos blandos; articulaciones ortopédicas o partes de las mismas; anclajes para sutura ósea; cirugía facial reconstructiva; dispositivos de liberación controlada de fármacos; componentes en cirugía mínimamente invasiva; biosensores; herramientas y accesorios para la inserción de dispositivos médicos, infusión y dispositivos de control del flujo; y agentes de relleno uretrales, neurológicos o vasculares.

27. Un implante mamario que está compuesto completamente o parcialmente del gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.

28. Un material de relleno para un implante médico que comprende el gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.