Formulaciones inhalatorias en forma de soluciones o de polvos secos, para la eliminación de las secreciones mucosas del aparato respiratorio.

Se describen formulaciones inhalatorias en forma de disoluciones hipertónicas o de polvos secos exentos de conservantes o excipientes que contienen un agente de osmolaridad elegido entre NaCl o manitol y ácido hialurónico de PM 300.

000 - 350.000 obtenido por fermentación de la cepa bacteriana Streptococcus equi, subespecie zooepidemicus, no hemolítico.

Formulaciones inhalatorias en forma de soluciones o de polvos secos, para la eliminación de las secreciones mucosas del aparato respiratorio.

La presente invención se refiere a formulaciones para inhalación en forma de disoluciones hipertónicas o de polvos secos que contienen un agente de osmolaridad y ácido hialurónico de PM 300.000 – 350.000 obtenido por fermentación de la cepa bacteriana Streptococcus equi, subespecie zooepidemicus, no hemolítico o sus sales.

Estado de la tecnica

El aclaramiento mucociliar es seguramente el principal sistema de protección de las vías respiratorias. La mucosidad debe así tener características ideales para poder desarrollar por completo su importante función de “atrapamiento” de las sustancias extrañas que se introduzcan en las vías respiratorias.

En diferentes patologías del aparato respiratorio el estancamiento de las secreciones en las vías respiratorias y su consiguiente deshidratación determina la instauración de condiciones favorables a la colonización bacteriana y por tanto a la evolución a peor de la patología en ese lugar. La eliminación de las secreciones de mucosidad purulenta representa un objetivo farmacológico de principal importancia.

En diversas enfermedades genéticas, tal como por ejemplo en la fibrosis quística o en el síndrome de Kartagener, este estancamiento de mucosidad deshidratada en las vías respiratorias determina un rápido deterioro de la función pulmonar, deterioro que puede conducir a una muerte precoz. En otras patologías, como por ejemplo en la BPCO, el estancamiento de las secreciones y la consiguiente obstrucción bronquial se produce en una edad más avanzada, pero en cualquier caso puede comprometer gravemente la función respiratoria.

También en las patologías agudas de origen viral, tal como una gripe insignificante, el estancamiento de las secreciones mucosas es frecuentemente responsable de la evolución negativa del cuadro respiratorio.

Diversos fármacos mucolíticos, con mecanismo mucolítico, se emplean desde hace años. Tales fármacos actúan despolimerizando la mucina, gracias a la presencia de grupos SH, reduciendo así la viscosidad de las secreciones.

Otras moléculas actúan como mocucinéticos incrementando el volumen de fluido en las vías respiratorias y por tanto induciendo la tos, facilitando con ello la separación de la mucosidad de las vías respiratorias.

Por último, se emplean también desde hace años principios activos como bromhexina y ambroxol, que estimulan la producción de tensioactivo y facilitan por tanto el desplazamiento de la mucosidad en las vías respiratorias.

Estos fármacos mucoactivos tienen una eficacia aún limitada frente a cuadros de obstrucción de entidad moderada y de evolución aguda, pero son poco eficaces en las enfermedades en las que la obstrucción bronquial es más severa y sobre todo crónica.

En la fibrosis quística, el fallo de funcionamiento de la proteína del canal CFTR, asignada al intercambio iónico de Na y cloro entre la célula y el entorno extracelular, determina una reducción de la capa de líquido periciliar que reviste la mucosa respiratoria. Esta capa líquida superficial, mantenida constante respecto al agua que entra y sale de la célula siguiendo el flujo de los iones de Na y Cl, es normalmente de aproximadamente 10 0M.

Esta capa acuosa superficial permite que los cilios del epitelio se muevan completamente sumergidos en la capa de líquido periciliar y desarrollen de ese modo plenamente el cometido de eliminar las secreciones y todo lo que haya sido atrapado por los mismos para la eliminación. En los sujetos afectados por FQ, la capa de líquido periciliar se reduce en más del 50% llegando a ser de 4 0M, de modo que esta reducción de volumen reduce la capacidad de los cilios de moverse adecuadamente y por tanto reduce, si no llega a anular, el transporte mucociliar.

A causa de la reducción del aclaramiento mucociliar, existe un atascamiento de la mucosidad en las vías respiratorias a consecuencia de la deshidratación, una colonización bacteriana y un desarrollo de las condiciones ideales para una colonización crónica por parte de la flora patógena, sobre todo la Gram-.

La activación consiguiente del sistema inmunitario y la imposibilidad de erradicar la infección bacteriana, conducen a un proceso inflamatorio a cargo de las vías respiratorias y a la pérdida progresiva de la función respiratoria.

En otras patologías genéticas, por ejemplo la DCP, las causas que conducen al déficit de aclaramiento pueden ser diversas, pero el resultado no es distinto al de la FQ, la inflamación e infección crónica.

De hecho, la evolución de la FQ, así como la de la DCP y de la patología crónico-obstructiva (BPCO) , está caracterizada por un marcado proceso inflamatorio que acompaña al cuadro infeccioso. En la práctica, en estas

patologías se instaura un círculo vicioso conocido como obstrucción – infección – inflamación, ciclo vicioso en el que no está todavía bien claro cuál puede ser la secuencia exacta y en cuál se produce de forma clara la progresiva autoalimentación.

Desde hace no muchos años, la terapia sistémica ha ido acompañada de la terapia de aerosoles por ejemplo con antibióticos tales como tobramicina, colimicina, ciprofloxacina, aztreonam y con mucoactivos tales como, por ejemplo, dornasa alfa, una enzima capaz de fragmentar el ADN contenido en la mucosidad reduciendo así la viscosidad.

La ventaja de esa vía de administración es la de alcanzar el sitio de interés reduciendo la participación sistémica, hecho importante considerando la cronicidad del tratamiento y la toxicidad intrínseca de muchos de los fármacos utilizados.

Todas las moléculas empleadas por vía inhalatoria tienen potencialmente riesgos por dos motivos: pueden favorecer la aparición de broncoespasmo, y pueden ser irritantes para las vías respiratorias y por tanto inducir riesgos de minar el alcance de su acción farmacológica, agravando el cuadro inflamatorio pulmonar. Ese riesgo no está solamente ligado al principio activo solamente, sino también a la formulación en sí misma, a sus características físico-químicas, así como a la presencia de posibles excipientes.

La formulación suministrable por medio de aerosoles debe ser estéril para evitar el riesgo de transportar patógenos potenciales en las vías respiratorias, debe tener un intervalor preciso de pH, de osmolaridad, y debe dar lugar a partículas de diámetro aerodinámico medio inferior a 6 micras para que puedan alcanzar las vías respiratorias periféricas.

Entre los tratamientos más eficaces para facilitar la secreción de las vías respiratorias y utilizados desde hace tiempo, se ha recurrido a soluciones o polvos secos de acción osmótica, tales como soluciones hipertónicas salinas o manitol. El principio de funcionamiento de estos tratamientos está ligado a su capacidad de extraer agua en las vías respiratorias favoreciendo la reposición de una película acuosa superficial con la consiguiente recuperación del aclaramiento mucociliar.

El tratamiento con soluciones o polvos de acción osmótica es particularmente eficaz concretamente en patologías tales como la FQ y la DCP, que se caracterizan por una marcada obstrucción bronquial debida a un restablecimiento del aclaramiento. En estos sujetos, la alta concentración iónica de NaCl o la alta concentración de manitol, puede ejercitar la presión osmótica con el tiempo dado que no resulta eliminada por el aclaramiento mucociliar, al igual que en un sujeto normal, o bien como ocurre en un sujeto afectado por una ralentización mucociliar de menor entidad, por ejemplo bronquitis obstructiva crónica.

Soluciones del 3 al 9% de NaCl para su nebulización mediante un nebulizador de chorro o de malla, se utilizan desde hace tiempo para hidratar las vías respiratorias, mejorar el aclaramiento ciliar y por tanto facilitar la eliminación de las secreciones mucopurulentas. Más recientemente, se han propuesto formulaciones en polvo seco para ser inhaladas, a base de manitol. La ventaja de estas formulaciones en polvo seco consiste en que reducen el tiempo necesario para la inhalación y potencialmente pueden mejorar el cumplimiento del tratamiento, especialmente en pacientes en los que la terapia debe ser prolongada.

La inhalación de soluciones hiperosmolares de NaCl, así como la inhalación de NaCl en polvo seco o la inhalación de manitol en polvo seco, determinan con facilidad una obstrucción bronquial, una irritación de la garganta y tos también de importancia considerable, efectos que reducen la posibilidad de alcanzar las vías respiratorias en profundidad,... [Seguir leyendo]

1. Formulaciones para inhalación en forma de disoluciones hipertónicas o de polvos secos exentos de conservantes o excipientes que contienen un agente de osmolaridad elegido entre NaCl o manitol y ácido hialurónico de PM 300.000 – 350.000 obtenido por fermentación de la cepa bacteriana Streptococcus equi, subespecie zooepidemicus, no hemolítico o una de sus sales.

2. Formulaciones inhalatorias según la reivindicación 1, en forma de soluciones hipertónicas salinas en las que el cloruro de sodio está presente en un porcentaje comprendido entre el 6 y el 12% p/v, y el ácido 10 hialurónico o una de sus sales está presente en un porcentaje comprendido entre el 0, 05% y el 0, 3%.

3. Formulaciones según la reivindicación 2, distribuidas en pequeños frascos monodosis de polietileno de baja densidad.

4. Formulaciones según la reivindicación 2 ó 3, en las que el agente de osmolaridad está presente en porcentajes comprendidos entre el 6 y el 9%, preferiblemente el 7%.

5. Formulaciones según la reivindicación 1, en forma de polvos secos.

6. Formulaciones según la reivindicación 5, en las que la relación de agente de osmolaridad:ácido hialurónico está comprendida entre 100:0, 05 y 100:1.

7. Formulaciones según la reivindicación 5 ó 6, en las que el agente de osmolaridad es cloruro de sodio.

8. Formulaciones según la reivindicación 5 ó 6, en las que el agente de osmolaridad es manitol.

9. Formulaciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 8, para la eliminación de las secreciones bronquiales.