Formulaciones galénicas que comprenden Aliskiren.

Una forma de dosificación unitaria sólida para administración oral en Ia forma de una minitableta que tiene un núcleo y un recubrimiento externo,

en donde:

- el núcleo comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de Aliskiren, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

- el recubrimiento exterior es en forma de una película de revestimiento que comprende un material de enmascaramiento del sabor seleccionado de entre poliacrilatos, y/o un componente de recubrimiento de liberación modificada seleccionado a partir de derivados de celulosa, copolímeros acrílicos, y mezclas de los mismos, en donde dicha minitableta tiene un tamaño de entre 1 mm y 4 mm, y en donde dicha minitableta contiene entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 4 mg de Aliskiren.

Formulaciones galénicas que comprenden Aliskiren

La presente invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida como la expuesta en la reivindicación 1, la cual comprende un inhibidor de renina oralmente activo, Aliskiren, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular, una sal hemi-fumarato del mismo, como el ingrediente activo en un medio portador adecuado, y un recubrimiento externo en la forma de una película de recubrimiento. En particular, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende Aliskiren, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular, una sal hemi-fumarato del mismo, solo o en combinación con otro agente activo, para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición en una población pediátrica y/o en pacientes que tienen problemas para tragar como resultado de una enfermedad o debido a su edad.

En lo sucesivo, el término Aliskiren, si no se define de un forma específica, se debe entender tanto como la base libre como una sal del mismo, en especial una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular un hemi- fumarato del mismo.

La renina liberada desde los riñones disocia el angiotensinógeno en el torrente sanguíneo para formar el decapéptido angiotensina I. A su vez, éste es disociado por la enzima convertidora de angiotensina en los pulmones, en los riñones, y en otros órganos, para formar el octapéptido angiotensina II. El octapéptido aumenta la presión sanguínea tanto directamente mediante vasoconstricción arterial, como indirectamente mediante la liberación en las glándulas adrenales de la hormona aldosterona de retención del ión sodio, acompañado por un aumento en el volumen del fluido extracelular. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina realizan una reducción en la formación de la angiotensina I. Como resultado, se produce una cantidad más pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esta hormona peptídica activa es la causa directa, por ejemplo, del efecto antihipertensivo de los inhibidores de renina. Por lo tanto, se pueden emplear los inhibidores de renina, o las sales de la misma, por ejemplo, como antihipertensivos, o para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva.

Se sabe que el inhibidor de renina, Aliskiren, en particular un hemi-fumarato del mismo, es efectivo en el tratamiento para reducir la presión sanguínea, y también es bien tolerado. El Aliskiren en la forma de la base libre, está representado por la siguiente fórmula:

y se define químicamente como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dlmetil-3-oxo-propil)-2,7-di-(1-metiletil)-4-hidroxi- 5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-octanamida. Como se describió anteriormente, la más preferida es la sal hemi-fumarato del mismo, que se divulga específicamente en la patente europea No. EP 67853 A como el Ejemplo 83.

Hasta la fecha, no se han realizado estudios en niños con hipertensión, con Aliskiren como terapia única o en combinación con otros agentes antihipertensivos. Debido a que el Aliskiren es el primero de una nueva clase de agentes antihipertensivos, (Daugherty y colaboradores, 28), ofrece un beneficio potencial, comparado con otras terapias actuales disponibles para niños de ,5 - 17 años de edad con hipertensión.

A medida que aumenta la prevalencia de hipertensión en los niños (Sorof y colaboradores, 24), serán más importantes las alternativas de tratamiento para aquellas que se encuentran actualmente disponibles. El Aliskiren puede ser particularmente importante en niños de 6 - 17 años de edad con hipertensión esencial debido a que se ha demostrado que el Aliskiren tiene una eficacia comparable en pacientes adultos obesos, comparado con aquéllos de un índice de masa corporal (BMI) normal. (Jensen y colaboradores 28). Se piensa que la obesidad es un contribuyente principal para la hipertensión esencial en los niños en edad escolar y en adolescentes (Weinbergery colaboradores 28).

La hipertensión en los niños, aunque es menos prevaleciente que la hipertensión en adultos, representa una necesidad médica insatisfecha debido a que es más probable que los pacientes pediátricos con hipertensión combinada con disfunción renal, enfermedad cardiaca, o diabetes, requieran de una terapia con agentes farmacológicos. Además, la prevalencia creciente de obesidad en los niños en edad escolar y en los adolescentes de todo el mundo, es la verdadera razón del creciente aumento de la hipertensión pediátrica (Weinberger y

(D

colaboradores 28). Esto se complica además por la falta de recomendaciones de dosificación pediátrica apoyadas por estudios clínicos controlados en forma aleatoria, y de formulaciones de fármacos pediátricos apropiados para la edad.

Los agentes actualmente disponibles incluyen inhibidores de ACE, bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores (3, y los ARB. Una revisión de un estudio reciente de 438 nefrólogos pediátricos norteamericanos indicó que la mayoría utilizaban los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEI), seguido por los bloqueadores del canal de calcio (47% y 37%, respectivamente), en el tratamiento de primera línea de la hipertensión primaria. Los bloqueadores beta eran utilizados como un agente de primera línea solamente por el 7% de los encuestados, pero en la terapia de segunda línea por el 17% (Chesney y Jones 27). También se han utilizado diuréticos, tales como hldroclorotiazida (HCTZ) en el tratamiento de hipertensión en los pacientes pediátricos; sin embargo, hasta ahora no se ha hecho ningún estudio controlado de hipertensión pediátrica con hidroclorotiazida (HCTZ).

Las nuevas opciones de tratamiento contra la hipertensión, tales como el Aliskiren, pueden ayudar a los médicos a resolver algunas de los problemas citados anteriormente en adultos. Hasta la fecha, no se han realizado estudios con Aliskiren para el tratamiento de hipertensión en los niños; un fármaco que ofrece un mecanismo de acción diferente y, por consiguiente, tendría el potencial para proporcionar una alternativa de tratamiento para niños hipertensos de ,5 -17 años de edad.

En el uso pediátrico, la administración oral de los agentes farmacéuticos en forma de soluciones, polvos, gránulos, o tabletas, o tabletas recubiertas con película o cápsulas, tiene ciertas ventajas sobre las formas de administración alternativas, tales como la administración parenteral, es decir, la administración intravenosa o intramuscular. Las enfermedades que requieren del tratamiento con formulaciones inyectables dolorosas se consideran más graves que las condiciones que se pueden tratar con formas de dosificación oral. Sin embargo, se sostiene que la mayor ventaja con las formulaciones orales es su idoneidad para auto-administración, mientras que las formulaciones parenterales tienen que ser administradas en la mayoría de los casos por un médico o por personal paramédico.

El Aliskiren comercializado se encuentra disponible en una forma de dosificación oral como una tableta recubierta con película de liberación Inmediata hasta de una concentración de 15 mg. Ésta es una tableta redonda que no puede ser dividida de aproximadamente 11 milímetros de diámetro y aproximadamente 4 milímetros de espesor y que por lo tanto, no satisface los requerimientos de una formulación pediátrica en términos de concentración, flexibilidad de dosificación, aceptabilidad por parte del paciente (capacidad de ser tragado), y tamaño.

También, las propiedades fisicoquímicas y el sabor extremadamente amargo de la sustancia farmacéutica imposibilita el desarrollo de una formulación líquida u oral que sea un estándar de cuidado para los niños de ,.5 -17 años de edad.

Por consiguiente, es una necesidad insatisfecha desarrollar y proporcionar un régimen de tratamiento para el tratamiento de la hipertensión en niños, y además una formulación pediátrica de Aliskiren que suprima las deficiencias de la tableta comercializada recubierta con película de liberación inmediata de Aliskiren en términos de una aplicación pediátrica, que sea una formulación que tenga el tamaño, la flexibilidad de dosificación, y el sabor requeridos para su aplicación en niños, y que mantenga una biodisponibilidad comparable a la del producto farmacológico comercializado.

Sin embargo, la mayoría de las formulaciones pediátricas comúnmente utilizadas que son apropiadas para niños, tales como jarabes y otras formulaciones líquidas, no son adecuadas debido a las propiedades fisicoquímicas y al sabor extremadamente amargo del Aliskiren, que impiden el desarrollo de estas formulaciones pediátricas comúnmente utilizadas. Se encontró, por ejemplo, que no era factible desarrollar... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación unitaria sólida para administración oral en la forma de una minitableta que tiene un núcleo y un recubrimiento externo, en donde:

-el núcleo comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de Aliskiren, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

- el recubrimiento exterior es en forma de una película de revestimiento que comprende un material de enmascaramiento del sabor seleccionado de entre poliacrilatos, y/o un componente de recubrimiento de liberación modificada seleccionado a partir de derivados de celulosa, copolímeros acrílicos, y mezclas de los mismos,

en donde dicha minitableta tiene un tamaño de entre 1 mm y 4 mm, y en donde dicha minitableta contiene entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 4 mg de Aliskiren.

2. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha minitableta tiene un tamaño de entre 1,5 mm y 3 mm.

3. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha minitableta tiene un tamaño de entre 1,5 mm y 2,5 mm.

4. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha minitableta tiene un tamaño de 2 mm.

5. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicha minitableta contiene 3,125 mg de Aliskiren.

6. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el poliacrilato se selecciona a partir de

a) un copolímero formado a partir de monómeros seleccionados a partir de ácido metacrílico, ásteres de ácido metacrílico, ácido acrílico, y ésteres de ácido acrílico;

b) un copolímero formado a partir de monómeros seleccionados a partir de metacrilato de butilo, metacrilato de (2- dimetil-amino-etilo), y metacrilato de metilo; o

c) un copolímero formado a partir de monómeros seleccionados a partir de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, y cloruro de etilmetacrilato de trimetilamonio.

7. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el poliacrilato es un copolímero formado a partir de monómeros seleccionados de metacrilato de butilo, (2-dimetilaminoetil)metacrilato y metacrilato de metilo.

8. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde la película de recubrimiento comprende estearato de magnesio, copolímero de metacrilato butilado básico, sebacato de dibutilo, y laurilsulfato de sodio.

9. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha película de recubrimiento tiene un perfil de liberación que depende del pH.

1. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicha película de recubrimiento conduce a una disolución in vitro de Aliskiren de aproximadamente el 3% o menos después de 5 minutos, de aproximadamente el 8% o menos después de 1 minutos, y de aproximadamente el 95% o menos después de 15 minutos, a un pH de entre aproximadamente 2 y 4,5, donde la prueba para medir la disolución del ingrediente activo individual se lleva a cabo de acuerdo con la farmacopea USP <711 > a pH 2, usando un método de la cesta a 1 revoluciones por minuto y el medio de disolución es un regulador de fosfato.

11. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha película de recubrimiento comprende un copolímero de metacrilato butilado básico.

12. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde dicha película de recubrimiento comprende una dispersión acuosa de etilcelulosa y, opcionalmente, hipromelosa.

13. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la película de recubrimiento comprende sebacato de dibutilo, dispersión acuosa de etilcelulosa, hipromelosa, y dióxido de silicio coloidal.

14. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha película de recubrimiento comprende un copolímero de metacrilato de amonio, particularmente un copolímero de metacrilato de amonio de tipo A y/o un copolímero de metacrilato de amonio de tipo B.

15. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la película de 5 recubrimiento comprende dióxido de silicio coloidal, citrato de trietilo, copolímero de metacrilato de amonio de tipo A

y/o un copolímero de metacrilato de amonio de tipo B.

16. Una forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición en una población pediátrica.

17. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en 1 el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, angina, infarto de miocardio, aterosclerosis,

nefropatía diabética, miopatía cardiaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción cognitiva, accidente cerebrovascular, dolor de cabeza e insuficiencia cardiaca crónica.