Formulaciones farmacéuticas, procedimientos y pautas de dosificación para el tratamiento y prevención de síndromes coronarios agudos.

Complejo Apolipoproteína A-I Milano:1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (complejo Apo A-IM:

POPC) parasu uso en un procedimiento para el tratamiento de síndromes coronarios agudos en sujeto en necesidad de losmismos, en el que dicho complejo Apo A-IM:POPC se administra en una dosis de 1 mg de proteína/kg a 100 mg deproteína/kg.

Formulaciones farmacéuticas, procedimientos y pautas de dosificación para el tratamiento y prevención de síndromes coronarios agudos 1. Campo técnico La invención proporciona nuevas formulaciones y procedimientos para tratar o prevenir síndromes coronarios agudos. En una realización preferida, las formulaciones son dosis unitarias únicas que tienen un pH, osmolalidad y pureza especificadas. En un procedimiento preferido, la formulación se administra semanalmente, mensualmente o anualmente en un intervalo de dosis de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg por administración. Además, se describen dosis y pautas de administración así como enfermedades específicas para las cuales se pretenden usar las dosis o pautas de dosificación. Las formulaciones y procedimientos emplean un complejo de Apolipoproteína A-I Milano:fosfolípido.

2. Antecedentes de la invención La gestión y tratamiento de infarto de miocardio ha cambiado drásticamente desde la primera mitad del siglo veinte, progresando desde una era de reposo en cama y observación hasta un énfasis en tecnología, incluyendo monitorización hemodinámica y catéteres de globo, hasta una mayor atención en la terapia trombolítica. (Antman and Braunwald, “Acute Myocardial Infarction” en Heart Disease, A Textbook of Cardiovascular Medicine, 6ª edición, volumen 2, Braunwald et al., eds, 2001, W. B. Saunders Company, Filadelfía) . Los enfoques terapéuticos para tratar enfermedades cardiovasculares han evolucionado en los últimos 100 años acompañados por un mayor conocimiento de la patología subyacente.

Casi todos los infartos de miocardio se originan por aterosclerosis coronaria, por lo general con trombosis coronaria superpuesta. Las placas que se acumulan lentamente pueden ser asintomáticas debido al desarrollo de vasos colaterales. No obstante, las placas ateroscleróticas, en especial las ricas en lípidos, son propensas a una ruptura de la placa abrupta. La ruptura de la placa y la lesión endotelial asociada causa la liberación de mediadores tales como A2, serotonina, difosfato de adenosina, trombina, factor activador de las plaquetas, factor tisular y radicales libres derivados del oxígeno. Estos mediadores promueven la agregación plaquetaria y la obstrucción mecánica conduciendo a formación de trombos que interfieren con el flujo sanguíneo y el aporte de oxígeno. Las interferencias persistentes y severas con el aporte de oxígeno al miocardio conducen al infarto agudo de miocardio. (Véase, Rioufol et al., 2002, Circulation 106: 804, Timmis, 2003, Heart 89: 1268-72) .

La razón de ser de la farmacoterapia aterosclerótica ha sido el tratamiento crónico para prevenir o ralentizar el desarrollo de placas ateroscleróticas fundamentalmente centrándose en reducir el LDL o “colesterol malo” como objetivo terapéutico. Por ejemplo, la terapia con estatinas, ha contribuido enormemente a mejorar la salud cardiovascular; no obstante, los efectos adversos tales como rabdomiolisis, siguen siendo un impedimento. Además, las estatinas tienen poco efecto en una situación aguda, por ejemplo, reducir la placa aterosclerótica vulnerable inestable durante un episodio isquémico. El tratamiento agudo se ha basado desde hace tiempo en los trombolíticos (tales como tPA) y la intervención quirúrgica tal como angioplastia coronaria percutánea transluminal (PTCA) e injerto de revascularización aortocoronaria (CABG) . Aunque los trombolíticos proporcionan un alivio reduciendo o eliminando un trombo, estos no alteran la patología subyacente. Intervenciones tales como PTCA tienen sus propios riesgos y con frecuencia no son adecuadas para pacientes con patologías agudas. Por ello, las terapias farmacológicas actuales hacen poco para ayudar a pacientes una vez que la placa inestable se presenta como un riesgo. (Véase, Newton and Krause 2002, Atherosclerosis S3: 31-38) .

La terapia con HDL está emergiendo como un nuevo paradigma de tratamiento para la dislipidemia y aterosclerosis. Ello, la Apolipoproteína A-I Milano (Apo A-I Milano) ha suscitado interés debido al hallazgo paradójico de que los portadores de la forma variante de esta apolipoproteína tienen bajos niveles de HDL (“colesterol bueno”) y menor riesgo de enfermedad cardiovascular. (Véase, Franceschini et al., 1980, J. Clin. Invest. 66: 892-900, Weisgraber et al., 1983, J. Biol. Chem. 258: 2508-2513, Franceschini et al., 1985, Atherosclerosis 58: 159-174, Franceschini et al., 1987, Arteriosclerosis 7: 426-435) . Se encontró que los homodímeros de Apo A-I Milano reducían el engrosamiento de la íntima en conejos alimentados con colesterol (Ameli et al., 1994, Circulation, 90: 1935-41 y Soma et al., 1995, Cir. Res. 76: 405-11) . En ratones con deficiencia de ApoE las lesiones ateroscleróticas se redujeron por varias dosis bajas y por una dosis única alta de complejos Apo A-I Milano: lípidos (Shah et al., 1998, Circulation 97: 780-85 y (Shah et al., 2001, Circulation 103: 3047-50) . La regresión de la placa en conejos también se demostró con infusiones locales aisladas de complejos de Apo A-I Milano:fosfolípido en dosis de 500 mg y 1000 mg de proteína por conejo. (Chiesa et al., 2002, Cir. Res. 90: 974-80) . Las lesiones inducidas en el modelo de conejo están formadas en su mayor parte de macrófagos y no son representativas de las lesiones más complejas en seres humanos. Por tanto, no está determinado si los tratamientos análogos serían eficaces para las placas complicadas encontradas en aterosclerosis humana. (Li et al., 1999, Arterioscler Thromb Vasc Biol 19: 378-383 y (Shah et al., 2001, Circulation 103: 3047-50) . Klaus et al., ; Circulation, vol. 107, 1 de enero de 2003 páginas 2551-2554, describe la administración de un complejo Apo A-IM:POP recombinante en una proporción de aproximadamente 1:1 en peso; dicho complejo también se identifica como ETC-216. Esto se hace para evitar o prevenir estenosis o restenosis después de la implantación de endoprótesis coronaria. ETC-216 se administra durante 28 días a una dosis de 100

mg/kg de peso corporal.

Todavía a pesar de la mejora en la comprensión de la patofisiología del infarto de miocardio y de los desarrollos en la terapia con HDL, se desean dosis y pautas de dosificación y formulaciones farmacéuticas eficaces y seguras para el uso profiláctico y terapéutico de Apo A-I Milano o complejos Apo A-I Milano: lípidos en seres humanos todavía.

3. Sumario de la invención La invención describe procedimientos y formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y prevención de síndromes agudos coronarios y la reducción o estabilización de la placa aterosclerótica, la reducción de la placa en vasos ocluidos y la promoción de la salida de colesterol. La invención incluye así dosis y pautas de dosificación para el uso de complejo Apo A-I Milano:fosfolípido y formulaciones farmacéuticas de complejo Apo A-I Milano:fosfolípido para tratar síndromes agudos coronarios. El procedimiento y las formulaciones descritas en la presente memoria causan una reducción o estabilización rápida de las placas ateroscleróticas inestables que, si se deja sin tratar o se tratan por procedimientos convencionales, pueden romperse y conducir a sucesos isquémicos que incluyen síndromes agudos coronarios.

Los solicitantes han determinado que un mimético de HLD producido de forma exógena, tal como Apo A-I Milano, preferiblemente como un complejo Apo A-I Milano:fosfolípido, ofrece un enfoque único al tratamiento y prevención de enfermedades cardiovasculares o trastornos relacionados; tales trastornos incluyen aterosclerosis, síndromes agudos coronarios, isquemia, lesión por reperfusión isquémica, angina e infarto de miocardio, o la reducción o estabilización de la placa aterosclerótica en vasos estrechados u ocluidos. Los procedimientos que incluyen las dosis y pautas de dosificación y formulaciones farmacéuticas de la invención proporcionan un tratamiento seguro, eficaz y no quirúrgico que promueve rápidamente la salida de colesterol y la movilización de las placas ateroscleróticas. La promoción de la rápida salida de colesterol reduce el volumen de ateroma en uno o más vasos afectados. Los ateromas reducidos (la masa de placa de íntima arterial engrosada degenerada que aparece en los vasos ateroscleróticos) permiten un mayor flujo sanguíneo y reduce el riesgo de isquemia, incluyendo angina inestable, infartos de miocardio y síndromes agudos coronarios.

Antes de esta invención que proporciona formulaciones farmacéuticas de Apo A-I M y dosis específicas para el tratamiento y prevención de síndromes agudos coronarios, la terapia aterosclerótica convencional se ha centrado en reducir el LDL o “colesterol malo” como objetivo terapéutico. Estas terapias convencionales... [Seguir leyendo]

1. Complejo Apolipoproteína A-I Milano:1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (complejo Apo A-IM:POPC) para su uso en un procedimiento para el tratamiento de síndromes coronarios agudos en sujeto en necesidad de los mismos, en el que dicho complejo Apo A-IM:POPC se administra en una dosis de 1 mg de proteína/kg a 100 mg de proteína/kg.

2. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el complejo Apo A-IM:POPC se administra a un sujeto en una dosis de 15 mg/kg.

3. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el complejo Apo A-IM:POPC se administra a un sujeto en una dosis de 45 mg/kg.

4. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el complejo Apo A-IM:POPC se administra a un sujeto en una dosis de 15 mg/kg a 45 mg/kg.

5. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la APO A-I Milano es Apo A-I Milano recombinante.

6. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el complejo Apo A

IM:POPC está compuesto por Apolipoproteína A-I Milano y 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina en una relación de 1:1 peso de proteína/peso de lípido.

7. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el complejo Apo A-IM:POPC es una formulación farmacéutica líquida estéril.

8. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la formulación farmacéutica 20 se administra a un sujeto en una dosis de 15 mg/kg.

9. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la formulación farmacéutica se administra a un sujeto en una dosis de 45 mg/kg.

10. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la formulación

farmacéutica se administra a un sujeto una vez a la semana durante 6 meses, 5 meses, 4 meses, 3 meses, 2 meses 25 o 1 mes.

11. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la formulación farmacéutica se administra a un sujeto cada día durante 1 mes.

12. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la formulación farmacéutica se administra a un sujeto cada 3 días durante 1 mes a 6 meses.

13. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la formulación farmacéutica se administra cada 10 días durante 1 mes a 6 meses.

14. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la formulación farmacéutica se administra cada 14 días durante 1 mes a 6 meses.

15. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el procedimiento 35 comprende además intervención quirúrgica.

16. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 15 en el que la intervención quirúrgica comprende angioplastia coronaria percutánea transluminal o injerto de revascularización aortocoronaria.

17. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además la

administración de otro fármaco para tratar, prevenir o aliviar las enfermedades, trastornos, síntomas o dolor 40 asociados con síndromes agudos coronarios.

18. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que volumen de ateroma porcentual en un vaso afectado del sujeto se reduce en -0, 73 % a -1, 29 %.

19. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el volumen de ateroma total en el vaso objetivo del sujeto se reduce en -15, 1 mm3 a -12, 6 mm3.

20. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el grosor máximo medio de ateroma en el segmento coronario objetivo del sujeto se reduce en -0, 039 mm a -0, 044 mm.

21. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la formulación farmacéutica se administra por vía intravenosa.

22. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 21 en el que la formulación farmacéutica se administra durante una hora.

23. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 21 en el que la formulación farmacéutica se administra durante tres horas.

24. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la formulación farmacéutica comprende Apo A-I Milano, POPC, un vehículo de sacarosa-manitol y un tampón fosfato.

25. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 24 en el que el vehículo de sacarosamanitol consiste en 6, 0 % al 6, 4 % de sacarosa y 0, 8 % al 1 % de manitol.

26. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 25 en el que el vehículo de sacarosa10 manitol consiste en 6, 2 % de sacarosa y 0, 9 % de manitol.

27. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la formulación farmacéutica tiene un pH de 7, 0 a 7, 8.

28. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 27 en el que el pH es 7, 5.

29. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la formulación 15 farmacéutica comprende 12 mg/ml a 18 mg/ml de Apo A-I Milano.

30. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la formulación farmacéutica comprende 11 mg/ml a 17 mg/ml de POPC.

31. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la formulación farmacéutica comprende menos de 6.000 partículas de un tamaño mayor que 10 ∀m por 50 ml.

32. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la formulación farmacéutica comprende menos de 600 partículas de un tamaño mayor que 25 ∀m por 50 ml.

33. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la formulación farmacéutica tiene una osmolalidad de 280 a 320 mOsm.

34. El complejo Apo A-IM:POPC para su uso de acuerdo con la reivindicación 33 en el que la formulación 25 farmacéutica tiene una osmolalidad de 290 mOsm.

EFECTO AGUDO DE UNA ÚNICA DOSIS DE ETC-216 SOBRE EL COLESTEROL SÉRICO NO ESTERIFICADO HDL EN

SUJETOS VARONES HUMANOS NORMALES (ETC-216-001)

FIGURA 1