Formulaciones farmacéuticas en aerosol de formoterol y dipropionato de beclometasona.

Una formulación farmacéutica en aerosol para su uso en inhaladores de dosis calibrada presurizados que comprende:

(a) de un 0,001 a un 0,05% p/p de un fumarato de formoterol dihidrato,

(b) de un 0,05 a un 0,16% p/p de dipropionato de beclometasona,

(c) de un 2,0 a un 4,8% p/p de etanol y

(d) HFA 134a,

caracterizada porque el 1,1,1,2-tetrafluoroetano es el único propulsor y el fumarato de formoterol dihidrato está suspendido en forma micronizada en la formulación, mientras que el dipropionato de beclometasona está totalmente disuelto.

Formulaciones farmacéuticas en aerosol de formoterol y dipropionato de beclometasona

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas para uso en la administración de medicamentos por inhalación. En particular, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que contiene dipropionato de beclometasona y una sal de formoterol para su uso en inhaladores de dosis calibrada (IDC) presurizados.

La invención se refiere también a los procedimientos para la preparación de dichas formulaciones farmacéuticas y con el uso de las mismas en terapia.

Antecedentes de la invención

Los inhaladores de dosis calibrada presurizados (IDCp) son dispositivos bien conocidos para administrar principios activos farmacéuticos al tracto respiratorio por inhalación. Consisten en envases que contienen múltiples dosis, v.g., decenas o incluso centenares de dosis, y cada una de estas dosis es suministrada mediante una válvula dosificadora adecuada.

Las formulaciones para IDCp típicamente consisten en suspensiones o soluciones de uno o más principios activos en un propulsor licuado, que se utiliza para expeler, respectivamente, partículas sólidas o gotitas que contienen el principio activo hacia el tracto respiratorio en forma de aerosol.

Los propulsores de aerosol más comúnmente utilizados son los hidrofluoroalcanos (HFA, también conocidos como hidrofluorocarbonos o HFC) , en particular, el 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y el 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3heptafluoropropano (HFA 227) .

La eficacia de un dispositivo aerosol, tal como un IDCp, es función de la dosis depositada en el sitio apropiado de los pulmones. La deposición resulta afectada por varios factores, de los cuales uno de los más importantes es el tamaño de partícula aerodinámico. Las partículas sólidas y/o las gotitas en una formulación de aerosol pueden caracterizarse por su diámetro aerodinámico medio de la masa (DAMM) .

Se considera, en general, que las partículas respirables son aquéllas que tienen un DAMM inferior a 5 micrómetros.

Como principios activos comúnmente suministrados por inhalación, se incluyen broncodilatadores, tales como los agonistas de los beta-2 adrenorreceptores y los anticolinérgicos, corticosteroides, antialérgicos y otros principios activos que pueden ser eficazmente administrados por inhalación, aumentando así el índice terapéutico y reduciendo los efectos colaterales del material activo.

El formoterol, es decir, la 2â?-hidroxi-5â?-[ (RS) -1-hidroxi-2-{[ (RS) -p-metoxi-α-metilfenetil]amino}etil]formanilida, particularmente su sal fumarato, es un agonista de los beta-2 adrenorreceptores bien conocido actualmente utilizado clínicamente en el tratamiento del asma bronquial y trastornos relacionados.

El dipropionato de beclometasona es un potente esteroide antiinflamatorio, denominado propionato de (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16S, 17R) -9-cloro-11-hidroxi-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-17-[2- (propioniloxi) acetil]-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ilo, disponible bajo un amplio número de marcas para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos respiratorios inflamatorios.

La coadministracion de fumarato de formoterol y de dipropionato de beclometasona mediante inhaladores de dosis calibrada presurizados (IDCp) proporciona ventajas significativas en el tratamiento y el control del asma.

La formulación actualmente comercializada contiene ambos principios activos disueltos en una mezcla de HFA134a y etanol como cosolvente.

Cuando la formulación está en forma de solución, la contribución volumétrica de las partículas de fármaco suspendidas está ausente y se generan nubes de gotitas líquidas mucho más finas, en gran parte definidas por la concentración del fármaco en la solución.

La ventaja principal de dicha formulación en solución se relaciona con la presencia del corticosteroide en solución, ya que las gotitas finas exhiben una mejor deposición en el pulmón y una mejor penetración en la parte distal bronquioloalveolar del árbol respiratorio, donde se sabe que la inflamación juega un papel en las exacerbaciones espontáneas de los síntomas del asma.

Sin embargo, aunque tiene el pH aparente ajustado según la enseñanza de WO 01/89480 para mejorar su estabilidad química, debido a la limitada estabilidad del formoterol en solución, dicha formulación puede ser almacenada durante no más de 15 meses a una temperatura de refrigerador (de +2 a +8º C) y durante no más de 5 meses a temperatura ambiente.

Estas características de estabilidad no son óptimas, en particular en países subtropicales y tropicales.

Las formulaciones de HFA en las que el formoterol está presente como partículas suspendidas obviamente encontrarían menos problemas de estabilidad química.

Por otra parte, la cantidad de etanol útil para solubilizar el corticosteroide puede no ser apropiada u óptima para asegurar la estabilidad física de un fármaco suspendido. Es ciertamente bien sabido que, si el fármaco suspendido tiene una ligera solubilidad en el medio, un proceso conocido como maduración de Ostwald puede dar lugar a crecimiento del tamaño de las partículas. El efecto de la maduración de Ostwald puede ser particularmente severo para un fármaco tal como el formoterol, que necesita ser formulado a dosis bajas.

En vista de los problemas anteriormente mencionados, sería altamente ventajoso disponer de una formulación farmacéutica en aerosol para IDCp que comprendiera formoterol y dipropionato de beclometasona y que fuera estable tanto química como físicamente para permitir una mayor vida útil a temperatura ambiente que la formulación de la técnica anterior.

Resumen de la invención

Es un objeto de la invención proporcionar una formulación farmacéutica en aerosol para IDCp que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de formoterol y dipropionato de beclometasona, siendo ambos química y físicamente estables para permitir una mayor vida útil a temperatura ambiente que la formulación de la técnica anterior.

En consecuencia, la invención proporciona una formulación farmacéutica en aerosol para uso en IDCp que comprende:

(a) de un 0, 001 a un 0, 05% p/p de un fumarato de formoterol dihidrato;

(b) de un 0, 05 a un 0, 16% p/p de dipropionato de beclometasona (BDP) ;

(c) de un 2, 0 a un 4, 8% p/p de etanol;

(d) HFA 134a,

caracterizada por ser el HFA 134a el único propulsor y estar el fumarato de formoterol dihidrato suspendido en forma micronizada, mientras que el dipropionato de beclometasona está totalmente disuelto.

Según otro aspecto, la invención proporciona un inhalador de dosis calibrada presurizado (IDCp) que comprende un recipiente lleno de la formulación farmacéutica de la invención y una válvula dosificadora para suministrar una dosis terapéuticamente efectiva de los principios activos.

En otro aspecto, la invención comprende un procedimiento de prevención y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas, tal como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , en un mamífero, que comprende la administración por inhalación de una cantidad efectiva de la formulación antes descrita.

Finalmente, la invención se dirige al uso de un corticosteroide para una formulación en aerosol para inhalación que comprende un fumarato de formoterol dihidrato como principio activo y una mezcla de HFA 134 y etanol como vehículo, para disminuir la solubilidad de dicho fumarato de formoterol dihidrato en dicho vehículo, donde el vehículo tiene una polaridad expresada como constante dieléctrica εm comprendida entre aproximadamente 9, 5 y aproximadamente 11, 0, preferiblemente entre aproximadamente 9, 5 y aproximadamente 10, 5.

Definiciones

Los términos "fármaco activo", "ingrediente activo", "activo", "compuesto activo", "substancia activa" y "agente terapéutico" son utilizados como sinónimos.

El formoterol incluye dos centros asimétricos y por ello puede existir en forma de cuatro diferentes estereoisómeros; además, su sal fumarato puede existir en dos diferentes estequiometrías, v.g., 1:1 y 2:1.

El término "fumarato de formoterol" se refiere a la sal en la que el formoterol puede ser cada uno de los posibles isómeros, ya sea en forma substancialmente pura o mezclados en cualquier proporción, preferiblemente como mezcla racémica de los estereoisómeros (R, R) y (S, S) .

Las expresiones "% p/p" y "% p/v" significan el porcentaje en peso del componente con respecto al peso total o al volumen total de la composición, respectivamente.... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica en aerosol para su uso en inhaladores de dosis calibrada presurizados que comprende:

(a) de un 0, 001 a un 0, 05% p/p de un fumarato de formoterol dihidrato,

(b) de un 0, 05 a un 0, 16% p/p de dipropionato de beclometasona,

(c) de un 2, 0 a un 4, 8% p/p de etanol y

(d) HFA 134a,

caracterizada porque el 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano es el único propulsor y el fumarato de formoterol dihidrato está suspendido en forma micronizada en la formulación, mientras que el dipropionato de beclometasona está totalmente disuelto.

2. La formulación reivindicada en la reivindicación 1, que comprende como principios activos sólo la combinación de fumarato de formoterol dihidrato y dipropionato de beclometasona.

3. La formulación reivindicada en la reivindicación 1 o 2, en la que la cantidad de etanol está comprendida entre el 2, 5 y el 4, 5% p/p.

4. La formulación reivindicada en la reivindicación 3, en la que dicha cantidad está comprendida entre el 2, 5% y el 4, 0% p/p.

5. Un inhalador de dosis calibrada presurizado, que comprende un recipiente lleno de la formulación farmacéutica en aerosol de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y una válvula dosificadora para suministrar dosis terapéuticamente efectivas de los principios activos.

6. El inhalador de dosis calibrada presurizado reivindicado en la reivindicación 5, en el que la dosis de fumarato de formoterol dihidrato es de 6 o 12 microgramos.

7. El inhalador de dosis calibrada presurizado reivindicado en la reivindicación 5 o 6, en el que la dosis de dipropionato de beclometasona es de 50 o 100 microgramos.

8. La formulación farmacéutica en aerosol de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de síntomas agudos o crónicos leves, moderados o severos o en el tratamiento profiláctico de una enfermedad respiratoria.

9. La formulación según la reivindicación 8, en la que la enfermedad es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

10. El uso de un corticosteroide para una formulación en aerosol para inhalación que comprende una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de formoterol como principio activo y una mezcla de HFA134 y etanol como vehículo, para disminuir la solubilidad de dicha sal de formoterol en dicho vehículo, en el que el vehículo tiene una polaridad expresada como constante dieléctrica εm comprendida entre aproximadamente 9, 5 y aproximadamente 11, 0.

11. El uso según la reivindicación 10, en el que el corticosteroide está seleccionado entre el grupo que consiste en dipropionato de beclometasona y sus solvatos, budesonida y sus epímeros, fluticasona y sus ésteres, furoato de mometasona, flunisolida y ciclesonida.

12. El uso según la reivindicación 11, en el que el corticosteroide es dipropionato de beclometasona.