Formulaciones de pancreolipasa de baja potencia con recubrimiento entérico.

Una composición que contiene al menos una enzima digestiva y al menos un portador en la que:

a) la cantidad total de enzimas digestivas en la composición es entre aproximadamente 4 y aproximadamente 20% en peso, donde el portador se elige del grupo que consiste en polioles, azúcares, alcoholes de azúcar, celulosa, sales de fosfato de calcio, aminoácidos y sus mezclas; y al menos un portador de la composición tiene un tamaño de partícula mayor de 100 μm.

Formulaciones de pancreolipasa de baja potencia con recubrimiento entérico Campo de la invención

En diversas realizaciones, la presente invención apunta a composiciones farmacéuticas con un contenido bajo (diluido) y estable de enzimas digestivas que contienen al menos una enzima digestiva y al menos un portador, o a una forma farmacéutica de éstas. En otras realizaciones, la invención también apunta a procesos de preparación de la composición o la forma farmacéutica. En otras realizaciones, la invención apunta al tratamiento y la prevención de trastornos asociados a una deficiencia de enzimas digestivas en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente aceptable de la composición que tiene un contenido bajo y estable de enzima digestiva o una forma farmacéutica de ésta.

Antecedentes de la invención

La dosificación adecuada de medicamentos para los pacientes es un motivo de preocupación importante en el campo de la medicina. En particular, para los lactantes, los niños más pequeños o los pacientes geriátricos, y a veces también para la población adulta, la administración de medicamentos y los métodos de dosificación a menudo presentan problemas sustanciales. Es bien sabido en el área, que los medicamentos se proporcionan de muchas formas (por ej., líquida, sólida, y combinaciones de sólidos en líquidos) y se administran a los pacientes de diversas maneras (por ej., por vía oral, inyectable o transdérmica).

La FDA estima que más de 2 estadounidenses sufren de insuficiencia pancreática exocrina (IPE). La IPE implica un trastorno fisiológico en el que las personas son incapaces de digerir adecuadamente los alimentos debido a la falta de enzimas digestivas elaboradas por su páncreas. La falta de enzimas digestivas deriva en trastornos como mala digestión y mala absorción de nutrientes, que producen desnutrición y otras afecciones fisiológicas consecuentes indeseables asociadas. Estos trastornos son comunes en las personas que sufren de fibrosis quística (FQ) y otras afecciones que comprometen la función exocrina del páncreas, como el cáncer pancreático, la pancreatectomía y la pancreatitis. La desnutrición puede ser potencialmente mortal si no se trata, particularmente en el caso de lactantes y pacientes con fibrosis quística, y los trastornos pueden causar retraso del crecimiento, inmunodepresión y acortar la esperanza de vida.

Las enzimas digestivas, como la pancreolipasa y otros productos de enzimas pancreáticas (PEP), se pueden administrar para remediar al menos parcialmente la IPE. Las enzimas digestivas administradas facilitan que los pacientes puedan digerir más eficazmente los alimentos. El tratamiento con enzimas es un aspecto fundamental del manejo clínico de la nutrición y la digestión en la población con FQ. Pautas infantiles publicadas recientemente recomiendan la iniciación inmediata de TREP (terapia de reemplazo con enzima pancreática) en los recién nacidos con FQ que tienen insuficiencia pancreática sintomática o confirmada. En este contexto se debe identificar un régimen de dosificación óptimo. Se cree que el uso de terapia de reemplazo con enzima pancreática en los lactantes puede mejorar el crecimiento a corto y a largo plazo y los resultados nutricionales y en consecuencia incrementar la función pulmonar y en última instancia la supervivencia.

Las enzimas pancreáticas que se han utilizado en el tratamiento de IPE para compensar la pérdida de la función digestiva, se han utilizado por más de 6 años. Su uso hasta hace poco no estaba sujeto a las directrices reglamentarias que rigen las aprobaciones de fármacos basadas en la seguridad y la eficacia y los controles durante la fabricación. Recientemente, las terapias de reemplazo con enzimas pancreáticas se han convertido en el tema de las iniciativas de las autoridades reguladoras estadounidenses y europeas que exigen que los productos de enzimas pancreáticas comercializados pasen por el proceso actual de aprobación de fármacos para permanecer en el comercio. Zenpep®, Creon® y Pancreaze® son tres productos que atravesaron con éxito el proceso establecido por la FDA y están aprobados para su comercialización en los Estados Unidos. En otros territorios o países donde iniciativas similares aún están en curso o aún no han sido implementadas, todavía se dispone de diversos productos de enzimas pancreáticas.

Se han desarrollado cápsulas que contienen enzimas digestivas como pancreolipasa para la administración oral. Sin embargo, si un paciente no puede tragar las cápsulas, cada cápsula se puede abrir y el contenido espolvorear sobre una pequeña cantidad de alimento, generalmente un alimento blando, ácido (como puré de manzana comercial) y administrar por vía oral al paciente con una cuchara. Alternativamente, dichos medicamentos se pueden administrar por vía oral a lactantes y niños utilizando una jeringa que contenga el contenido suspendido en un medio adecuado para su administración.

En la rotulación de los productos de pancreolipasa se indica generalmente que contienen tres clases de enzimas: lipasa, amilasa y proteasa, y las concentraciones o la potencia de éstas. Estas enzimas catalizan la hidrólisis de las grasas a glicerol y ácidos grasos, el almidón a dextrina y azúcares, y las proteínas a aminoácidos y sustancias

derivadas. La digestión es, sin embargo, un proceso complejo en el que participan muchas otras enzimas y sustratos que contribuyen al funcionamiento digestivo correcto y a la producción de toda la gama de productos digestivos. Otras enzimas contenidas en la pancreolipasa incluyen tripsina, carboxipeptidasas, elastasas, fosfolipasas y colesterolasas entre otras, y varios cofactores y coenzimas. Estas sustancias se producen naturalmente en el páncreas y también contribuyen al correcto funcionamiento digestivo.

La pancreolipasa se prepara habitualmente a partir de glándulas pancreáticas porcinas, aunque también se pueden utilizar otras fuentes, por ejemplo los que se describen en U.S. 6,51,22, U.S. 24/57944, 21/46493 y WO 2644529, cada una de las cuales se incorpora por referencia en su totalidad a todos los efectos.

Las enzimas pancreáticas tienen una actividad óptima en condiciones próximas a las neutras y ligeramente alcalinas. En condiciones gástricas, las enzimas pancreáticas pueden ser inactivadas con la pérdida de actividad biológica resultante. Por consiguiente, las enzimas administradas de manera exógena están generalmente protegidas de la inactivación gástrica y permanecen intactas durante su tránsito a través del estómago y al duodeno. Por lo tanto, es deseable recubrir las enzimas pancreáticas. Las lipasas pancreáticas son las más sensibles a la inactivación gástrica y constituyen la clase más importante de enzimas en el tratamiento de la mala absorción. Habitualmente se controla la actividad de la lipasa para determinar la estabilidad de una composición enzimática que contenga lipasa.

Todo el contenido de U.S. 7,658,918 expedida a Ortenzi et al. está expresamente incorporado en este documento, por referencia, en su totalidad a todos los efectos. U.S. 7,658,918 describe composiciones de enzimas digestivas estables y explica que ciertos medicamentos particulados, para administración oral, se diseñan para que pasen a través del estómago del paciente y posteriormente se liberen en los intestinos; la cantidad total de pancreolipasa (en peso) en los núcleos de las partículas contenidas en las composiciones o formas farmacéuticas orales dadas a conocer en dicha patente es de 68 a 9%.

Aptalis Pharma comercializa al menos algunos medicamentos multiparticulados de perlas de enzima pancreolipasa con recubrimiento entérico. Por ejemplo, Aptalis Pharma comercializa cápsulas de liberación retardada para el tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina (IPE) en pacientes, con la designación EUR-18 y la marca registrada Zenpep®. Cada cápsula de Zenpep® para administración oral contiene perlas con recubrimiento entérico de alto contenido de pancreolipasa (1.8 a 1.9 mm para 3, 5 unidades USP de lipasa, 2.2 a 2.5 mm para 1 , 15 , 2 y 25 unidades USP de lipasa).

Todos los productos de pancreolipasa comercializados tienen un contenido de pancreolipasa muy alto.

Algunas composiciones de enzimas digestivas disponibles en el comercio tienen una pérdida de actividad de lipasa en el tiempo de hasta 35% o más. Para compensar la pérdida de actividad enzimática durante el almacenamiento y para asegurar que el producto proporcione la potencia declarada en la rotulación al final de la vida útil, generalmente los fabricantes llenan en exceso las formas farmacéuticas entre un 5% y un 6% y las especificaciones de la USP para las cápsulas... [Seguir leyendo]

1. Una composición que contiene al menos una enzima digestiva y al menos un portador en la que:

a) la cantidad total de enzimas digestivas en la composición es entre aproximadamente 4 y aproximadamente 2% en peso, donde el portador se elige del grupo que consiste en polioles, azúcares, alcoholes de azúcar, celulosa, sales de fosfato de calcio, aminoácidos y sus mezclas; y al menos un portador de la composición tiene un tamaño de partícula mayor de 1 pm.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la cantidad total de enzimas digestivas en la composición es entre aproximadamente 4 y aproximadamente 2% en peso, y al menos un portador es celulosa microcristalina.

3. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que las enzimas digestivas están en forma de perlas de pancreolipasa con recubrimiento entérico.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que las perlas con recubrimiento entérico contienen: entre aproximadamente 4 y aproximadamente 2% en peso de pancreolipasa, y entre aproximadamente 7 y aproximadamente 96% en peso de al menos un portador, donde cada porcentaje en peso se basa en el peso total de las perlas sin recubrir.

5. La composición de la reivindicación 3, en la que las perlas con recubrimiento entérico contienen aproximadamente 15% en peso de pancreolipasa, aproximadamente 8% del portador y aproximadamente 5% de otros excipientes, donde cada % en peso se basa en el peso total de las perlas sin recubrir.

6. La composición de la reivindicación 1, en la que el portador se elige del grupo que consiste en celulosa microcristalina, trehalosa, inositol, L-prolina en forma anhidra, fosfato dibásico de calcio anhidro, lactosa anhidra, lactosa monohidratada, isomalt, manitol, o sus mezclas.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que el portador es celulosa microcristalina con un contenido de humedad menor de 5%, un tamaño medio nominal de partícula de aproximadamente 16 pm, tamaño de malla 38: cantidad retenida á 1.%, tamaño de malla 94: cantidad retenida < 5.%, tamaño de malla 3: cantidad retenida <

7.%.

8. La composición de la reivindicación 6, en la que el portador es celulosa microcristalina con un contenido de humedad menor o igual de 5%, un tamaño medio nominal de partícula de aproximadamente 18 pm, tamaño de malla 6: cantidad retenida £ 1,%, tamaño de malla 1: cantidad retenida £ 5.%.

9. Una forma farmacéutica que contiene la composición de las reivindicaciones 1 a 8.

1. La forma farmacéutica de la reivindicación 9, donde dicha forma farmacéutica es una cápsula.

11. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la actividad de lipasa de la forma farmacéutica es entre aproximadamente 5 y aproximadamente 5 unidades USP.

12. La forma farmacéutica de la reivindicación 11, en la que la actividad de lipasa de la forma farmacéutica es entre aproximadamente 675 y aproximadamente 825 unidades USP.

13. La forma farmacéutica de la reivindicación 12, en la que la actividad de lipasa de la forma farmacéutica es entre aproximadamente 675 y aproximadamente 825 unidades USP, la actividad de proteasa es entre 125 y 385 unidades USP y la actividad de amilasa entre 16 y 6575 unidades USP

14. Un envase que contiene un recipiente sellado, en el que el recipiente sellado está compuesto por un material resistente la humedad, un desecante, y al menos una forma farmacéutica de las reivindicaciones 9 a 13, en el que el desecante y al menos una forma farmacéutica están dentro del recipiente sellado.

15. El envase de la reivindicación 14, en el que el material resistente a la humedad se elige del grupo que consiste en metal, vidrio, plástico y plástico recubierto de metal.

16. Un proceso para la preparación de la composición de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende los pasos siguientes: a) mezclar la pancreolipasa y el al menos un portador, y opcionalmente otros excipientes; b) comprimir la mezcla en forma de perlas; c) recubrir las perlas con un polímero entérico; donde los pasos se llevan a cabo en un ambiente de baja humedad y la humedad del portador o los portadores es menor o igual de 5%.

17. Un proceso para la preparación de la forma farmacéutica de las reivindicaciones 9 a 13 que consiste en preparar

la forma farmacéutica de la composición de las reivindicaciones 1 a 8, donde los pasos se llevan a cabo en un ambiente de baja humedad y la humedad del portador o los portadores es menor o igual de 5%.

18. El proceso de la reivindicación 17, en el que la forma farmacéutica es una cápsula que tiene un contenido de 5 humedad residual inferior a 5%.

19. El proceso de la reivindicación 17, en el que la forma farmacéutica es una cápsula que tiene un contenido de humedad residual inferior a 2%.

2. La composición o la forma farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 13, para usar en un método para tratar o

prevenir un trastorno o una afección asociados a deficiencia de enzimas digestivas en un paciente que lo necesita.

21. La composición o la forma farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 13 para usar en un procedimiento de terapia de reemplazo de enzima pancreática (TREP) en un recién nacido o lactante con fibrosis quística que tiene

insuficiencia pancreática exocrina sintomática o confirmada.

22. La composición o la forma farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 13, para usar en un método de mejora a corto o largo plazo del crecimiento y los resultados nutrlclonales de un recién nacido o un lactante con insuficiencia pancreática sintomática o confirmada.