Formulaciones de liberación controlada.

Una formulación que comprende:

i) Una matriz de liberación controlada a base de lípidos

ii) Un componente de polihidroxi seleccionado del grupo que consiste en trehalosa,

sacarosa y mezclas de las mismas

iii) Un agente bioactivo péptido o proteína que no es GLP-1

en donde el agente bioactivo está presente a una concentración de 1 a 200 mg por gramo de (i).

Formulaciones de liberación controlada

La presente Invención se refiere a una composición lipídica de liberación controlada, y a sus precursores (pre- formulaclones). En particular, la invención se refiere a formulaciones de lípidos para la generación in situ de composiciones de liberación controlada. Tales formulaciones son mezclas de baja viscosidad (tales como soluciones moleculares) de componentes anflfílicos para solubilizar y liberar al menos un agente bioactivo. Más específicamente, la Invención se refiere a formulaciones que sufren al menos una fase de transición con la exposición a fluidos acuosos, tales como fluidos corporales, formando así una matriz de liberación controlada que opclonalmente es bloadheslva.

Muchos agentes bloactlvos Incluyendo productos farmacéuticos, nutrientes, vitaminas y demás tienen una "ventana funcional". Es decir que hay un Intervalo de concentraciones durante el cual se observa que estos agentes pueden proporcionar un cierto efecto biológico. Cuando la concentración en la parte apropiada del cuerpo (por ejemplo, localmente o como se demuestra por la concentración en suero) cae por debajo de un cierto nivel, no se puede atribuir ningún efecto beneficioso al agente. Del mismo modo, hay generalmente un nivel de concentración superior por encima del cual no se deriva ningún beneficio adicional aumentando la concentración. En algunos casos el aumento de la concentración por encima de un determinado nivel ocasiona efectos indeseables o incluso peligrosos.

Algunos agentes bioactivos tienen una semlvlda biológica larga y/o una ventana funcional ancha y por lo tanto pueden administrarse ocasionalmente, manteniendo una concentración biológica funcional durante un período sustancial de tiempo (por ejemplo, de 6 horas a vahos días). En otros casos la velocidad de aclaramiento es alta y/o la ventana funcional es estrecha y por lo tanto para mantener una concentración biológica dentro de esta ventana se requieren dosis regulares (o incluso continuas) de pequeña cantidad. Esto puede ser especialmente difícil cuando son deseables vías no orales de administración (por ejemplo, administración parenteral). Además, en algunas circunstancias, tales como en la colocación de Implantes (por ejemplo, reemplazos de articulaciones o implantes orales) la zona de acción deseada puede no permanecer accesible para la administración repetida. En tales casos, una única administración debe proporcionar el agente activo a un nivel terapéutico durante todo el período durante el cual se necesita su actividad.

Vahos métodos han sido utilizados y propuestos para la liberación sostenida de agentes biológicamente activos. Tales métodos incluyen de liberación lenta, composiciones administradas por vía oral, tales como comprimidos recubiertos, formulaciones diseñadas para la absorción gradual, tales como parches transdérmicos, y los implantes de liberación lenta tales como "varillas" Implantadas debajo de la piel.

Un método por el cual se ha propuesto la liberación gradual de un agente bioactivo es una llamada inyección "depot". En este método, un agente bioactivo se formula con vehículos que proporciona una liberación gradual de agente activo durante un período de un número de horas o días. Estos se basan a menudo en una matriz que se degrada que gradualmente se dispersa en el cuerpo para liberar el agente activo.

El más común de los métodos establecidos de Inyección depot se basa en un sistema de depósito polimérico. Este es típicamente un polímero biodegradable, tal como poli (ácido láctico) (PLA) y/o poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) y puede estar en la forma de una solución en un disolvente orgánico, un pre-polímero mezclado con un iniciador, partículas de polímero encapsuladas o mlcroesferas poliméricas. El polímero o partículas de polímero atrapan el agente activo y se degradan gradualmente liberando el agente mediante difusión lenta y/o a medida que la matriz se absorbe. Ejemplos de tales sistemas Incluyen los descritos en los documentos de patente de Estados Unidos N° US 4938763, US 5480656 y US 6113943 y puede resultar en el suministro de agentes activos durante un periodo de hasta vahos meses. Estos sistemas, sin embargo, tienen una serie de limitaciones incluyendo la complejidad de la fabricación y la dificultad en la esterilización (especialmente de las microesferas). La irritación local causada por el ácido láctico y/o ácido glicóllco que se libera en el lugar de la inyección es también una desventaja notable. También hay a menudo un procedimiento bastante complejo para preparar la dosis de la inyección a partir del precursor en polvo, y este procedimiento debe llevarse a cabo en el punto de atención justo antes de la administración.

Desde un punto de vista de suministro de medicamento, las composiciones depot de polímeros también tienen la desventaja de aceptar sólo cargas relativamente bajas de fármacos y de tener un perfil de liberación de "explosión/retraso" ("burst/lag"). La naturaleza de la matriz polimérica, especialmente cuando se aplica como una solución o pre-polímero, provoca una explosión inicial de liberación del fármaco cuando se administra inicialmente la composición. Esto es seguido por un período de baja liberación, mientras que la degradación de la matriz comienza, seguido finalmente por un aumento en la velocidad de liberación sostenida hasta el perfil deseado. Este perfil de liberación de explosión/retraso puede causar que estalle la concentración in vivo de agente activo por encima de la ventana funcional Inmediatamente después de la administración, y que después caiga de nuevo por debajo de la parte Inferior de la ventana funcional durante el período de retraso antes de alcanzar una concentración funcional sostenida. Evidentemente, desde un punto de vista funcional y toxicológico este perfil de liberación de

explosión/retraso no es deseable y puede ser peligroso. También puede limitar la concentración de equilibrio que pueda proporcionarse debido al peligro de efectos adversos en el punto de "pico".

Un sistema de depósito no polimérico altamente eficaz se describe en el documento de patente internacional W02005/117830, en el que una combinación de un lípido de diacilo o tocoferol, un fosfolípido y un disolvente orgánico que contiene oxígeno se combinan para proporcionar una matriz de liberación controlada. Tal sistema tiene ventajas considerables, incluyendo una transición de baja viscosidad a alta viscosidad tras la exposición a un ambiente acuoso, y la facilidad para proporcionar una liberación gradual de agente activo durante un largo período a partir de una composición biocompatible y biodegradable. La divulgación de este documento se incorpora aquí como referencia.

Una limitación de las formulaciones lipídicas de liberación controlada previamente conocidas es que la solubilidad de ciertos agentes activos, tales como péptidos y compuestos basados en péptidos es menor de lo deseable. Aunque muchos péptidos, proteínas y otros agentes bioactivos se pueden estabilizar de manera efectiva en las matrices lipídicas, en donde la solubilidad de estos es baja, después esto puede ser el factor limitante en el control de la duración en la que se libera el agente activo. Esto se debe a que sólo un cierto volumen de la composición se puede administrar eficazmente sin causar una incomodidad inaceptable a un paciente (por ejemplo, 5 mi es el volumen máximo deseable típico para una inyección sub-cutánea). Si la ventana terapéutica para el agente activo requiere una alta concentración, y/o el activo tiene una semivida corta en el sistema, entonces la cantidad máxima de activo que se puede estabilizar en el volumen de administración controlará la duración máxima durante la cual dicho agente puede ser liberado.

Los presentes inventores han establecido ahora que mediante la formulación de matrices lipídicas de liberación controlada con un componente de polihidroxi (por ejemplo, un azúcar), el nivel de agente activo que puede ser estabilizado en la formulación de lípidos está considerablemente aumentado.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona así una formulación (especialmente una formulación farmacéutica) que comprende:

i) una matriz de liberación controlada basada en lípidos

ii) un componente de polihidroxi

iii) un agente bioactivo.

Es preferible que los componentes (especialmente la matriz de liberación controlada a base de lípidos) se elijan de modo que al entrar en contacto con un medio acuoso, la formulación de la invención se ensamble en una estructura de fase ordenada (por ejemplo, no laminar), tal como una fase cristalina líquida, fase L2 (micelar inversa), fase L3 (de... [Seguir leyendo]

1. Una formulación que comprende:

i) Una matriz de liberación controlada a base de lípidos

ii) Un componente de polihidroxi seleccionado del grupo que consiste en trehalosa, sacarosa y mezclas de las mismas

iii) Un agente bioactivo péptido o proteína que no es GLP-1

en donde el agente bioactivo está presente a una concentración de 1 a 200 mg por gramo de (i).

2. La formulación de la reivindicación 1, en donde al entrar en contacto con un medio acuoso, la formulación se ensambla en una masa o partículas de al menos una estructura de fase ordenada.

3. La formulación de la reivindicación 2, en donde el fluido acuoso es un fluido corporal.

4. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la matriz de liberación controlada a

base de lípidos i) comprende una mezcla de viscosidad baja de:

a) al menos un lípido de diacilo neutro y/o un tocoferol;

b) al menos un fosfolípido;

c) opclonalmente y preferiblemente al menos un disolvente orgánico biocompatible (preferiblemente que contenga oxígeno);

d) opclonalmente y preferiblemente al menos un agente de fragmentación.

5. La formulación de la reivindicación 4, en donde los componentes a), b) y c) se seleccionan

independientemente como sigue:

el componente a) es GDO, tocoferol o mezclas de ambos,

el componente b) es la fosfatidil colina, y

el componente c) comprende etanol.

6. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el agente bioactivo iii) se selecciona del grupo que consiste en los interferones, glucagón, agonistas de los receptores de tipo péptido-1 similar al glucagón que no son GLP-1, agonistas de los receptores de tipo péptido-2 similar al glucagón, somatostatlna, análogos de la somatostatina y mezclas de los mismos.

7. Un procedimiento para la formación de una formulación adecuada para la administración de un agente bioactivo péptido o proteína que no es GLP-1 a un sujeto (preferiblemente un mamífero), dicho proceso comprende disolver una mezcla de dicho agente bioactivo en una matriz de liberación controlada a base de lípidos, en donde al menos uno de dicho agente bioactivo y/o dicha matriz de liberación controlada a base de lípidos está en mezcla con un componente de polihidroxi, en donde el componente de polihidroxi se selecciona del grupo que consiste en trehalosa, sacarosa y mezclas de las mismas, y en donde la formulación resultante está presente a una concentración de 1 a 200 mg por gramo de la matriz de liberación controlada a base de lípidos.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, que comprende disolver una mezcla de dicho agente bioactivo y dicho componente de polihidroxi en una matriz de liberación controlada a base de lípidos.

9. El procedimiento de la reivindicación 7 o 8, en donde los componentes de la formulación son independientemente como se define en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6.

10. El uso de un componente de polihidroxi para aumentar la solubilidad de un agente bioactivo péptido o proteína a de 1 a 200 mg por gramo en una matriz de liberación controlada a base de lípidos, en donde el componente de polihidroxi se selecciona del grupo que consiste en trehalosa, sacarosa y mezclas de las mismas.

11. El uso como se ha reivindicado en la reivindicación 10, en donde la matriz de liberación controlada a base de lípidos es como se define en la reivindicación 4, y, independientemente, el agente bioactivo se selecciona del grupo que consiste en los interferones, glucagón, agonistas de los receptores de tipo péptido-1 similar al glucagón, agonistas de los receptores de tipo péptido-2 similar al glucagón, somatostatina, análogos de la somatostatina y mezclas de los mismos.

12. El uso de una formulación que comprende:

I) Una matriz de liberación controlada a base de lípidos

¡I) Un componente de polihidroxi seleccionado del grupo que consiste en trehalosa, sacarosa y mezclas de las mismas

iii) Un agente bioactivo péptido o proteína

en la fabricación de una pre-formulación para uso en la administración sostenida de dicho agente bioactivo, en donde el agente bioactivo está presente en una concentración de 1 a 200 mg por gramo de (i) en la pre-formulación.

13. El uso como se ha reivindicado en la reivindicación 12, en donde la formulación es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el tratamiento de la diabetes.

14. Una formulación como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en el tratamiento

de la diabetes.