Formulaciones de análogos de GLP-1.

Una preformulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de:

a) al menos un diacil lípido neutro y/o un tocoferol;

b) al menos un fosfolípido;

c) al menos un disolvente orgánico biocompatible;

d) 0,02 a 12% en peso de al menos un análogo de GLP-1;en donde la preformulación forma o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida despuésde la puesta en contacto con un fluido acuoso; en donde la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30 enpeso.

Formulaciones de análogos de GLP-1.

La presente invención se refiere a precursores de formulaciones (preformulaciones) para la generación in situ de composiciones para la liberación controlada de agentes activos, tales como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y/o análogos del mismo, y a métodos de tratamiento con tales formulaciones. En particular, la invención se refiere a preformulaciones de componentes anfífilos y al menos un GLP-1 o un agente activo análogo para aplicación parenteral, que experimentan una transición de fases después de la exposición a fluidos acuosos, tales como corporales, formando de esta manera una matriz de liberación controlada.

Muchos agentes bioactivos que incluyen productos farmacéuticos, nutrientes, vitaminas y otros, tienen una quot;ventana funcionalquot;. Es decir, hay un intervalo de concentraciones por encima del cual se puede observar que estos agentes proporcionan cierto efecto biológico. Cuando la concentración en la parte apropiada del cuerpo (por ejemplo, localmente o tal como se demuestra mediante la concentración en suero) desciende por debajo de un cierto nivel, no se puede atribuir ningún efecto beneficioso al agente. Análogamente, generalmente hay un nivel de concentración v por encima del cual no se obtiene ningún beneficio adicional al aumentar la concentración. En algunos casos, el aumento de la concentración por encima de un nivel determinado da lugar a efectos no deseables o incluso peligrosos.

Algunos agentes bioactivos tienen una semivida biológica prolongada y/o una amplia ventana funcional y, por tanto, se pueden administrar ocasionalmente, manteniendo una concentración biológica funcional a lo largo de un período de tiempo sustancial (por ejemplo, desde 6 horas a varios días) . En otros casos, la tasa de eliminación es elevada y/o la ventana funcional es estrecha y, por tanto, para mantener una concentración biológica dentro de esta ventana, son necesarias dosis regulares (o incluso continuas) de cantidades pequeñas. Esto puede ser particularmente difícil cuando son deseables o necesarias vías de administración no orales (por ejemplo, administración parenteral) , ya que la autoadministración puede ser complicada y, por tanto, causar molestias y/o poca colaboración del paciente. En estos casos, sería ventajoso que una administración única proporcionara el agente activo a un nivel terapéutico a lo largo del período completo durante el cual es necesaria la actividad.

El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es una potente hormona glucorreguladora que se libera desde las células L intestinales a la circulación, como respuesta a la ingestión de nutrientes y a estímulos neurales y endocrinos. Estructuralmente, el GLP-1 es un péptido de 37 aminoácidos con un PM de 4, 2 KDa, que tiene una secuencia altamente conservada entre diferentes especies.

El GLP-1 está implicado en la modificación de la homeostasis de la glucosa a través de acciones que incluyen la potenciación de la secreción de insulina estimulada con glucosa y la biosíntesis y la supresión de la secreción de glucagón, el vaciamiento gástrico y la ingesta de alimentos. La capacidad de GLP-1 para estimular la secreción de insulina e inhibir la liberación de glucagón, depende de la glucosa; por lo que el riesgo de hipoglucemia con una administración de GLP-1 es bajo. El GLP-1 también incrementa la masa de células beta en modelos preclínicos de diabetes, a través de mecanismos que incluyen la estimulación de la proliferación de células beta y la neogénesis y la inhibición de la apoptosis de células beta. Los estudios en animales y seres humanos indican que el GLP-1 también puede desempeñar un papel protector en el sistema cardiovascular.

Las acciones combinadas de GLP-1 han generado un interés considerable en el uso de este péptido como un agente terapéutico para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Sin embargo, el potencial terapéutico del GLP-1 natural está limitado por tener una semivida muy corta en plasma (menos de 2 minutos) . Esto se debe tanto a una rápida inactivación a través de la enzima proteolítica dipeptidil peptidasa (DPP-IV) y el aclaramiento renal. Por consiguiente, se han desarrollado análogos de GLP-1 de acción prolongada y resistentes a DPP-IV para uso clínico, incluyendo exenatida (Byetta, Amylin-Lilly) , liraglutida (Novo Nordisk) , CJC-1131 (ConjuChem) , AVE010 (Zealand Pharma - Sanofi-Aventis) , LY548806 (Lilly) y TH-0318 (TheraTechnologies) . Todos ellos son productos que se administran una o dos veces al día; un producto de exenatida de liberación controlada (una semana) (Exenatida LAR AlkermesAmlylin-Lilly) está actualmente en investigación clínica. Estos miméticos de GLP-1 se unen a receptores de GLP-1 con una afinidad similar y producen acciones biológicas idénticas a las del GLP-1 natural, pero son resistentes a la inactivación mediada con DPP-IV y al aclaramiento renal. Estos compuestos son capaces de ejercer más actividad sostenida similar a GLP-1 durante períodos de tiempo más largos in vivo. Un enfoque terapéutico alternativo para prolongar la acción del GLP-1 natural, es inhibir la actividad de DPP-IV, evitando de este modo la degradación de GLP-1. Varios agentes activos por vía oral que inhiben la actividad de DPP-IV, también se están evaluando para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

Las estructuras y las secuencias de GLP-1 y algunos conocidos análogos se muestran a continuación, comenzando con dos formas naturales equipotenciales. Se utiliza un sistema simple para describir fragmentos y análogos de GLP-1. Por ejemplo, Arg34-GLP-1 (7-37) designa un análogo de GLP-1 obtenido formalmente a partir de GLP-1 mediante la eliminación de los residuos de aminoácidos números 1 a 6 y substituyendo el residuo de aminoácido de origen natural en la posición 34 (Lys) por Arg.

GLP-1 (7-37) natural (humano) :

His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp

Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly37

Natural (humano) :

GLP-1 (7-36) amida NovoNordisk (Liraglutida)

Arg34Lys26- (N-E- (y-Glu (N-a-hexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7-37)

Conjuchem (CJC-1131)

D-Ala8Lys37- (2- (2- (2-maleimidopropionamido (etoxi) etoxi) acetamida) ) -GLP-1 (7-37)

Sanofi-Aventis/Zealand (AVE-010 (ZP10) )

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys Eli Lilly (Exenatida)

His7-Gly-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Leu-Ser-Lys-Gln-Met20-Glu-Glu-Glu-Ala-Val25-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu30-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro37-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser

Tal y como se usa en la presente memoria, quot;GLP-1 naturalquot; indica GLP-1 (7-37) humano y/o GLP-1 (7-36) amida humano y los términos quot;liraglutidaquot;, quot;CJC-1131quot;, quot;AVE-010quot; y quot;exenatidaquot; se utilizan para indicar los ingredientes activos respectivos anteriores, incluyendo sus sales fisiológicamente aceptables, ésteres y derivados, cuando el contexto lo permita.

Con respecto a la administración, trastornos tales como la diabetes de tipo-2 son permanentes, y cualquier régimen de tratamiento implicará típicamente una terapia a largo plazo, continua, durante períodos de meses o años. Las terapias actualmente disponibles con GLP-1 son típicamente inyectables que requieren la administración aproximadamente dos veces al día durante el período de tratamiento. En general, esto lo realizará el paciente mediante autoadministración. Puesto que inyecciones frecuentes durante un largo período de tiempo no son una estrategia de administración óptima, un objetivo evidente para los usuarios de GLP-1 es beneficiarse de formulaciones de liberación sostenida, de acción prolongada, que se podrían administrar con mucha menos frecuencia.

El único producto de GLP-1 con acción prolongada conocido por estar en desarrollo, es exenatida LAR, desarrollado gracias a la colaboración de Alkermes, Amylin y Lilly. Se utiliza el sistema de administración de Medisorb® de Alkermes que consiste en microesferas de polímeros biodegradables. El sistema de liberación comprende una formulación en microesferas de polímero poli (DL-lactida) (PDLL) , suspendida en agua, que atrapa el análogo de GLP-1, exenatida.

Formulaciones de polímeros en microesferas se deben administrar generalmente por medio de una aguja de tamaño considerable, típicamente de calibre 20 o mayor. Esto es necesario, como resultado de la naturaleza de los sistemas de dosificación de polímeros utilizados que típicamente son suspensiones de polímeros. Evidentemente, sería una ventaja proporcionar un sistema de baja... [Seguir leyendo]

1. Una preformulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacil lípido neutro y/o un tocoferol; b) al menos un fosfolípido; c) al menos un disolvente orgánico biocompatible; d) 0, 02 a 12% en peso de al menos un análogo de GLP-1; en donde la preformulación forma o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida después

de la puesta en contacto con un fluido acuoso; en donde la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30 en peso.

2. Una preformulación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacilglicerol; b) al menos una fosfatidil-colina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; d) 0, 02 a 12% en peso de al menos un análogo de GLP-1; en donde la preformulación forma o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida después

de la puesta en contacto con un fluido acuoso; en donde la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30 en peso.

3. Una preformulación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el componente a) comprende GDO.

4. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el componente b) comprende PC de soja.

5. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el componente c) comprende etanol.

6. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha preformulación comprende al menos un análogo de GLP-1 seleccionado entre GLP-1 natural, liraglutida, TH-0318, exenatida y/o AVE

010.

7. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicha preformulación comprende adicionalmente al menos un agente de fragmentación de poli (óxido de etileno) .

8. Uso de: a) al menos un diacil lípido neutro y/o un tocoferol; b) al menos un fosfolípido; c) al menos un disolvente orgánico biocompatible; d) 0, 02 a 12% en peso de al menos un análogo de GLP-1; en donde la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30 en peso; en la preparación de un medicamento de preformulación de baja viscosidad para uso en la formación in vivo de un

depósito para el tratamiento de al menos un trastorno seleccionado entre la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2, el exceso de peso corporal y la obesidad.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende el uso de al menos una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

10. Un dispositivo de administración desechable cargado previamente con una dosis medida de una preformulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de:

a) al menos un diacil lípido neutro y/o un tocoferol; b) al menos un fosfolípido;

c) al menos un disolvente orgánico biocompatible; d) 0, 02 a 12% en peso de al menos un análogo de GLP-1; en donde la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30 en peso.

11. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 10, que contiene una formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7.

12. El dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 10 u 11, que contiene una dosis única de 0, 05 a 250 mg de análogo de GLP-1.

13. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 10, que contiene una mezcla de baja viscosidad de los componentes a) a c) tal y como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

14. El dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, que contiene un volumen total a administrar de no más de 5 ml.

15. Un kit para la administración de al menos un análogo de GLP-1, conteniendo dicho kit

• una dosis medida de una formulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacilglicerol; b) al menos una fosfatidil-colina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; y d) 0, 02 a 12% en peso de al menos un análogo de GLP-1; en donde la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30 en peso; y

• un dispositivo de administración desechable.

16. El kit de acuerdo con la reivindicación 15, que incluye un dispositivo de administración de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14.

17. El kit según cualquiera de las reivindicaciones 15 o 16, que contiene una aguja de calibre inferior a 20.

18. El kit según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, que contiene una dosis única de 0, 05 a 250 mg de análogo de GLP-1.

19. El kit según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, que contiene GLP-1 natural, liraglutida, TH-0318, exenatida y/o AVE-010 a razón de aproximadamente 0, 05 a 250 mg.

20. Un kit para la formación de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que es un kit con dos componentes que comprende:

i) un primer recipiente que contiene una mezcla de baja viscosidad de los componentes a) a c) , tal y como se describen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7;

ii) un segundo recipiente que contiene al menos un análogo de GLP-1.