Composiciones que forman dispersiones no laminares.

Una composición, que comprende

a) al menos un monoacil-lípido,

en que dicho componente a) consiste en un monoacil-lípido o una mezcla de monoacil-lípidos que forma una fase micelar o laminar tras entrar en contacto con agua;

b) al menos un diacil-glicerol, al menos un tocoferol o sus mezclas; y

c) al menos un agente de fragmentación, en el que el componente c) se selecciona entre agentes de fragmentación polímeros, tensioactivos de polioles, proteínas, tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos y sus mezclas;

y opcionalmente un agente activo, en que la composición es capaz de auto-dispersarse para proporcionar partículas no laminares coloidales tras entrar en contacto con un fluido acuoso;

en que dichas partículas no laminares son partículas cristalinas líquidas de fase cúbica normal o invertida, hexagonal o L3 o cualquier combinación de las mismas;

en que a/ (a+b), que es la relación en peso de componente a) respecto a la suma de componentes a) y b), es entre 0, 2 y 0, 9;

c/ (a+b+c), que es la relación en peso de componente c) respecto a la suma de componentes a), b) y c) es entre 0, 01 y 0, 3; y en que una composición puede ser considerada auto-dispersante si la composición exenta de disolvente es capaz de formar una dispersión de partículas no laminares con una distribución de tamaños monomodal con un tamaño medio de partículas de no más de 5 μm y una amplitud de la distribución de no más de 3 μm a la mitad de la altura mediante un método que comprende formar una solución al 5% p en un fluido acuoso (como agua o tampón acuoso) y agitar durante hasta 12 horas a 350 rpm.

Composiciones que forman dispersiones no laminares.

La presente invención se refiere a una composición anfifílica adecuada para ser usada en la preparación de formulaciones para ser administradas a sujetos humanos o animales. En particular, la presente invención se refiere a estas composiciones que son capaces de una auto-dispersión para proporcionar dispersiones de partículas no laminares de dimensiones micrométricas y sub-micrométricas.

Las formulaciones en productos anfifílicos muestran una considerable capacidad potencial en el suministro de muchas sustancias, especialmente para un suministro in vivo, al cuerpo humano o animal. Como los productos anfifílicos tienen grupos polares y apolares que se agrupan para formar zonas polares y apolares, pueden solubilizar eficazmente compuestos tanto polares como apolares. Además, muchas de las estructuras formadas por los afifilos/estructurantes en disolventes polares y/o apolares tienen una zona muy considerable de contorno polar/apolar en la que pueden ser adsorbidos y estabilizados otros compuestos anfifílicos.

La formación de zonas no laminares en los diagramas de fases de anfifilo/agua, anfifilo/aceite y anfifilo/aceite/agua son un fenómeno bien conocido. Estas fases incluyen fases cristalinas líquidas como las fases cúbicas P, cúbica D, cúbica G y hexagonal, que son fluidas a nivel molecular pero muestran una ordenación significativa de amplia gama y la fase L3 que comprende una multiplicidad de láminas reticulares o bicapas bi-continuas interconectadas que son no laminares pero carecen de la ordenación de amplia gama de las fases cristalinas líquidas. Dependiendo de su curvatura, estas fases pueden ser descritas como normales (curvatura media hacia la zona apolar) o invertida (curvatura media hacia la zona polar) . Cuando la curvatura espontánea del sistema lípido es baja, las estructuras son normalmente laminares, como las vesículas mono o multi-laminares y los liposomas y cuando la curvatura espontánea es más elevada, predominan las fases cristalinas o las fases micelares.

Las fases cristalinas líquidas no laminares y L3 son sistemas termodinámicamente estables, es decir, no son simplemente un estado meta-estable que se separa y/o reforma en forma de capas, fases laminares o similares, sino que son la forma termodinámicamente estable de la mezcla.

Los sistemas tanto laminares y los no laminares han sido investigados por sus propiedades como vehículos y/o excipientes para agentes dietéticos, cosméticos, nutricionales, de diagnóstico y farmacéuticos, pero los sistemas no laminares se cree que tienen ventajas considerables en términos de su elevada área de superficie interna y una estructura interior sintonizable de mezo-fases que dividen el espacio interior que comprende nano-dominios tanto polares como apolares. Esto ha conducido a una considerable investigación de fases no laminares, particularmente en formulaciones de liberación controlada y para solubilizar compuestos relativamente insolubles.

Con el fin de valorar la presencia de una fase cristalina líquida, la ordenación cristalina líquida anteriormente expuesta puede ser examinada mediante el uso de estudios de difracción de rayos X de ángulo pequeño, microscopía electrónica de crio-transmisión (crio-PEM) o espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) . La crio-TEM puede ser usada también para examinar e identificar otras estructuras de fases anfifílicas. Los tamaños y las distribuciones de tamaños de las partículas dispersadas pueden ser examinados mediante dispersión de la luz, particularmente mediante el uso de instrumentos de dispersión de la luz láser.

Como se expuso anteriormente, una fase en volumen no laminar es normalmente un sistema termodinámicamente estable. Además, esta fase en volumen puede ser dispersada en un disolvente polar o no polar para formar partículas de una fase no laminar (especialmente una fase cristalina) en un disolvente en volumen. Esto permite las ventajas de que las fases no laminares en volumen sean aplicadas en situaciones en las que el uso de una fase no miscible en volumen provocaría problemas, como en aplicaciones parenterales. Puede ser conseguido un control adicional de un perfil de liberación de compuestos mediante esta dispersión.

La dispersión de una fase no laminar en forma de partículas es esencial para que esta estructura de fase anfifílica sea de utilidad en ciertas aplicaciones (particularmente in vivo) .

En general, la dispersión de fases no laminares requiere un aporte de energía relativamente elevado y requiere generalmente aparatos especializados. Los métodos típicos incluyen la aplicación de ultrasonidos, homogeneización y filtración a presión elevada. Ejemplos de estas partículas no laminares "producidas con energía elevada" se pueden encontrar en la bibliografía (Kamo et aI., Langmuir, 2003, 19, 9191-95 and Gustafsson et al., Langmuir, 1997, 13, 6964-71) .

Estos métodos de dispersión de energía elevada tienen un cierto número de desventajas. Por ejemplo, las dispersiones normalmente no pueden ser generadas en el punto de cuidado de la instalación de medición del tiempo y son necesarios métodos de fabricación especializados. Por lo tanto, estas dispersiones deben ser transportadas, manejadas y almacenadas mientras contienen hasta 99% en peso de agua. Evidentemente, esto hace que el transporte y el almacenamiento sean difíciles y significa también que las propiedades de las partículas en dispersión como el nivel de carga y el tamaño de partículas deben ser estables respecto al transporte y almacenamiento durante un período de tiempo considerable. Además de ello, el tiempo de fabricación y los costes son considerables.

El uso de técnicas de dispersión de energía elevada restringe también la gama de agentes activos que pueden ser incorporados en las dispersiones de partículas anfifílicas no laminares. En particular, los agentes activos de cizallamiento y/o sensibles al calor como las proteínas y/o péptidos son insuficientemente robustos para permitir el uso de métodos de dispersión de energía elevada. La alternativa es añadir el agente activo después de que se forme la dispersión, que no solamente requiere tiempo sino que puede producir niveles de carga insuficientes o impredecibles.

Un método de energía elevada para la formación de partículas dispersadas de una fase no laminar en disolventes como agua se describe en el documento US 5.531.925. Estas partículas tienen una fase cristalina líquida no laminar o L3 y una fase de superficie laminar o L3 y pueden contener también ingredientes activos.

Es evidente que existe una necesidad considerable de generar composiciones y métodos que proporcionen dispersiones de partículas de fases no laminares sin emplear métodos de dispersión de energía elevada. Sería una ventaja significativa que las partículas formadas fueran coloidales y sería también una ventaja considerable si las partículas resultantes fueran bien toleradas in vivo.

Los presentes inventores han establecido ahora que las composiciones que comprenden monoacil-lípidos, diacilgliceroles y/o tocoferoles, agentes de fragmentación y opcionalmente agentes activos tienen la propiedad sorprendente de que forman composiciones auto-dispersantes que generan partículas de fases no laminares coloidales tras ser expuestas a condiciones acuosas sin requerir el uso de técnicas de energía elevada.

En un primer aspecto, la invención proporciona por tanto una composición como se reivindica en la reivindicación 1 de la presente memoria descriptiva.

En un aspecto preferido, la invención proporciona una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12 de la presente memoria descriptiva.

Es una ventaja apreciable de la presente invención que se pueden formar dispersiones de partículas no laminares sin necesidad de métodos de fragmentación de energía elevada o una instalación especializada. Esto permite la formación de la dispersión en el momento y el lugar necesarios, como en el punto de cuidado.

En otro aspecto, la invención proporciona por tanto un método para la formación de una dispersión de partículas no laminares, comprendiendo dicho métodos las etapas indicadas en la reivindicación 13 de la presente memoria descriptiva.

En un aspecto adicional, el componente b) es al menos un diacil-glicerol.

Las partículas no laminares formadas mediante la auto-dispersión de las composiciones de la presente... [Seguir leyendo]

1. Una composición, que comprende a) al menos un monoacil-lípido, en que dicho componente a) consiste en un monoacil-lípido o una mezcla de monoacil-lípidos que forma una fase micelar o laminar tras entrar en contacto con agua;

b) al menos un diacil-glicerol, al menos un tocoferol o sus mezclas; y c) al menos un agente de fragmentación, en el que el componente c) se selecciona entre agentes de fragmentación polímeros, tensioactivos de polioles, proteínas, tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos y sus mezclas;

y opcionalmente un agente activo, en que la composición es capaz de auto-dispersarse para proporcionar partículas no laminares coloidales tras entrar en contacto con un fluido acuoso;

en que dichas partículas no laminares son partículas cristalinas líquidas de fase cúbica normal o invertida, hexagonal o L3 o cualquier combinación de las mismas;

en que a/ (a+b) , que es la relación en peso de componente a) respecto a la suma de componentes a) y b) , es entre 0, 2 y 0, 9;

c/ (a+b+c) , que es la relación en peso de componente c) respecto a la suma de componentes a) , b) y c) es entre 0, 01 y 0, 3; y en que una composición puede ser considerada auto-dispersante si la composición exenta de disolvente es capaz de formar una dispersión de partículas no laminares con una distribución de tamaños monomodal con un tamaño medio de partículas de no más de 5 μm y una amplitud de la distribución de no más de 3 μm a la mitad de la altura mediante un método que comprende formar una solución al 5% p en un fluido acuoso (como agua o tampón acuoso) y agitar durante hasta 12 horas a 350 rpm.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que dichas partículas no laminares son partículas cristalinas líquidas hexagonales invertidas.

3. Una composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la que, tras la auto-dispersión, al menos un 50% en peso de los componentes a) , b) y c) están presentes en forma de partículas no laminares.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho componente a) comprende al menos un monoacil-oligoglicerol.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho componente b) forma fase acietosa o L2 tras entrar en contacto con agua y consiste en al menos un componente seleccionado entre diacilgliceroles, mezclas de diacil-gliceroles, tocofeoles y mezclas de tocoferoles.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el componente a) comprende monooleato de diglicerol y el componente b) comprende dioleato de glicerol.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende adicionalmente al menos un componente seleccionado entre lípidos cargados, tensioactivos, agentes solidificantes polímeros y modificadores de la superficie polímeros.

8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que no contiene ningún disolvente orgánico o hidrotropo.

9. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene hasta 15% en peso de un disolvente orgánico.

10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende un agente activo sensible al cizallamiento y/o sensible al calor.

11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende al menos un agente activo seleccionado entre progesterona, fenofibrato, fulvestrant, cetoconazol, bencidamina, propofol, octreótido y undecanoato de testosterona.

12. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el componente b) consiste en un diacil-glicerol o mezclas del mismo.

13. Un método para la formación de una dispersión de partículas no laminares, comprendiendo dicho método poner

en contacto una composición que comprende a) al menos un monoacil-lípido, en que dicho componente a) consiste en un monoacil-lípido o mezcla de monoacillípidos que forma una fase micelar o laminar tras entrar en contacto con agua. b) al menos un diacil-glicerol, al menos un tocoferol, o mezclas de los mismos; y c) al menos un agente de fragmentación en que el componente c) se selecciona entre agentes de fragmentación polímeros, tensioactivos de polioles, proteínas, tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos y sus mezclas;

en que la composición es capaz de auto-dispersarse para proporcionar partículas no laminares coloidales tras entrar en contacto con un fluido acuoso; en que dichas partículas no laminares son partículas cristalinas líquidas de fase cúbica normal o invertida, hexagonal o L3 o cualquier combinación de las mismas; en que una composición puede ser considerada auto-dispersante si la composición exenta de disolvente es capaz de formar una dispersión de partículas no laminares con una distribución de tamaños monomodal con un tamaño medio de no más de 5 μm y una amplitud de distribución de no más de 3 μm a la mitad de la altura mediante un método que comprende formar una solución al 5% p en un fluido acuoso (como agua o tampón acuoso) y agitar durante hasta 12 a 350 rpm; y en que a/ (a+b) , que es la relación en peso de componente a) respecto a la suma de componentes a) y b) , es entre 0, 2 y 0, 9;

c/ (a+b+c) , que es la relación en peso de componente c) respecto a la suma de componentes a) , b) y c) , es entre 0, 01 y 0, 3;

con un fluido acuoso y opcionalmente someter la mezcla así formada a un método de agitación de baja energía.

14. Un método según la reivindicación 13, en el que dicha composición es una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

15. Partículas no laminares coloidales, que comprenden:

a) al menos un monoacil-lípido, en que dicho componente a) consiste en un monoacil-lípido o una mezcla de monoacil-lípidos que forma una fase micelar o laminar tras entrar en contacto con agua; b) al menos un diacil-glicerol, al menos un tocoferol, o mezclas de los mismos, y c) al menos un agente de fragmentación en que el componente c) se selecciona entre agentes de fragmentación polímeros, tensioactivos de polioles, proteínas, tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos y sus mezclas; opcionalmente un agente activo y opcionalmente un fluido acuoso; en que dichas partículas no laminares son partículas cristalinas líquidas de fase cúbica normal o invertida, hexagonal o L3 o cualquier combinación de las mismas; en que dichas partículas coloidales tienen una distribución de tamaños monomodal con un tamaño medio de partículas de no más de 5 μm y una amplitud de la distribución no mayor que 3 μm a la mitad de la altura; y en que a/ (a+b) , que es la relación en peso de componente a) respecto a la suma de componentes a) y b) , es entre 0, 2 y 0, 9;

c/ (a+b+c) , que es la relación en peso de componente c) respecto a la suma de componentes a) , b) y c) , es entre 0, 01 y 0, 3;

16. Partículas no laminares coloidales según la reivindicación 15, formadas o que se pueden formar a partir de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

17. Partículas no laminares coloidales según la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en las que dichas partículas son estables en almacenamiento en dispersión en un disolvente acuoso durante al menos 10 días.

18. Un estuche de ensayo para la preparación de una dispersión de partículas no laminares, comprendiendo dicho

estuche de ensayo una composición que comprende: a) al menos un monoacil-lípido, en que dicho componente a) consiste en un monoacil-lípido o mezcla de monoacillípidos que forma una fase micelar o laminar tras entrar en contacto con agua.

b) al menos un diacil-glicerol, al menos un tocoferol, o mezclas de los mismos; y c) al menos un agente de fragmentación en que el componente c) se selecciona entre agentes de fragmentación polímeros, tensioactivos de polioles, proteínas, tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos y sus mezclas;

y opcionalmente un agente activo;

en que la composición es capaz de auto-dispersarse para proporcionar partículas no laminares coloidales tras entrar en contacto con un fluido acuoso;

en que dichas partículas no laminares son partículas cristalinas líquidas de fase cúbica normal o invertida, hexagonal o L3 o cualquier combinación de las mismas; en que una composición puede ser considerada auto-dispersante si la composición exenta de disolvente es capaz de formar una dispersión de partículas no laminares con una distribución de tamaños monomodal con un tamaño medio de no más de 5 μm y una amplitud de distribución de no más de 3 μm a la mitad de la altura mediante un método que comprende formar una solución al 5% p en un fluido acuoso (como agua o tampón acuoso) y agitar durante hasta 12 a 350 rpm; y en que a/ (a+b) , que es la relación en peso de componente a) respecto a la suma de componentes a) y b) , es entre 0, 2 y 0, 9;

c/ (a+b+c) , que es la relación en peso de componente c) respecto a la suma de componentes a) , b) y c) , es entre 0, 01 y 0, 3.

19. Un estuche de ensayo según la reivindicación 18, que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

20. Una formulación farmacéutica, que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

21. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 19, en la que dicha formulación consiste al menos en 50% en peso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, no más de 10% en peso de disolvente orgánico total, que incluye cualquier disolvente presente en dicha composición y el resto disolventes acuosos y/o agentes de formulación farmacéuticamente aceptables.

22. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 20 o la reivindicación 21, en que dicha formulación es adecuada para una administración oral.