FORMULACIONES DE ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA.

Una pre-formulación, que comprende una mezcla de baja viscosidad de:

a) al menos un diacil-glicerol;b) al menos una fosfatidil-colina;c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; d) 0,1-10% p de al menos un análogo de somatostatina en que la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30; y en que la pre-formulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida tras entrar en contacto con un fluido acuoso

La presente invención se refiere a precursores de formulaciones (pre-formulaciones) para la generación in situ de composiciones para la liberación controlada de análogos de somatostatina. En particular, la invención se refiere a pre-formulaciones de componentes anfifílicos y al menos un análogo de somatostatina para una aplicación parenteral, que experimentan una transición de fases tras una exposición a fluidos acuosos, como fluidos corporales, formando así una matriz de liberación controlada.

Muchos agentes bioactivos que incluyen componentes farmacéuticos, nutrientes, vitaminas, etc. tienen una “ventana funcional”. Es decir, hay un intervalo de concentraciones sobre el cual estos agentes se puede observar que proporcionan algún efecto biológico. Cuando la concentración en la parte apropiada del cuerpo (por ejemplo, localmente o según se demuestra mediante la concentración en suero) cae por debajo de un cierto nivel, no puede ser atribuido ningún efecto beneficioso al agente. Análogamente, generalmente hay u n nivel superior de concentración por encima del cual no se deriva ningún beneficio adicional al aumentar la concentración. En algunos casos, el aumento de la concentración por encima de un nivel particular da lugar a efectos no deseables o incluso peligrosos.

Algunos agentes bioactivos tienen una semi-vida biológica prolongada y/o una amplia ventana funcional y, por tanto, pueden ser ocasionalmente administrados, manteniendo una concentración biológica funcional por encima de un período de tiempo sustancial (por ejemplo, 6 horas a varios días). En otros casos, la velocidad de desaparición es elevada y/o la ventana funcional es estrecha y, por tanto, para mantener una concentración biológica dentro de esta ventana, son necesarias dosis regulares (o incluso continuos) de una pequeña cantidad. Esto puede ser particularmente difícil cuando no son deseables vías no orales de administración (por ejemplo, administración parenteral), ya que la auto-administración puede ser difícil y, por tanto, provocar una inconveniencia y/o escaso cumplimiento. En estos casos, sería ventajoso que una administración única proporcionara agente activo a un nivel terapéutico a lo largo del período completo durante el cual es necesaria la actividad.

El documento WO 2005/046642 se refiere al suministro de péptidos y proteínas en composiciones farmacéuticas y nutricionales en sistemas de suministro basados en lípidos y el documento WO 2005/070394 se refiere al suministro de agentes activos en composiciones y formulaciones anfifílicas. El documento WO 97/13528 se refiere a composiciones farmacéuticas para la administración de una sustancia activa a la piel o a través de la misma o de la superficie mucosal, mientras que el documento WO 98/47487 se refiere al suministro de fármacos bioadhesivos basados en cristales líquidos. El documento US 6464987 describe una composición farmacéutica fluida que permite la liberación controlada de al menos una sustancia activa. El documento US 5807573 se refiere a composiciones que contienen un diacil-glicerol, un fosfolípido y, opcionalmente, un líquido polar que forma una fase cristalina líquida en la que es disuelto o dispersado un material biológicamente activo. Los documentos US 5531925 y WO 93/06921 se refieren a partículas que comprenden fases cristalinas líquidas no laminares con aplicaciones como sistemas de suministro de fármacos.

La somatostatina una hormona de péptido cíclico de 14 residuos que tiene la secuencia Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys, en la que los dos residuos de cisteína están conectados por un puente de disulfuro para generar un giro  tipo II en la secuencia de unión clave del Phe-Trp-Lys-Thr. La somatostatina es una hormona de péptidos natural también conocida como factor inhibidor de la liberación de hormona del crecimiento, y tiene una función como un antagonista de insulina, glucógeno y otras ciertas hormonas en la liberación de somatotrofina (hormona del crecimiento humano). La semi-vida biológica de la somatostatina natural es muy corta (1-3 minutos) y por tanto, por sí misma, no es un componente terapéutico viable, pero está resultando disponible un número creciente de análogos de somatostatina con actividades superiores y)o tiempos de desaparición más prolongados in vivo.

Los análogos de somatostatina, como octreótido, lanreótido, vapreótido y péptidos relacionados, se usan o están indicados en el tratamiento de una diversidad de estados en los que son normalmente administrados durante un período prolongado.

El octreótido, por ejemplo, es el octa-péptido sintético con la secuencia D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (puente de disulfuro 2-7) y normalmente es administrado como la sal de acetato. Diversos estudios clínicos caracterizan también el pamoato de octreótido. Este derivado retiene el giro  clave Phe-(D)Trp-Lys-Thr pero, en contraste con la hormona natural, tiene una semi-vida termina de aproximadamente 1,7 horas. El octreótido es usado en el tratamiento de estados que incluyen tumores carcinoides y acromegalia, y después de una dosis inicial es proporcionado normalmente durante un período sostenido de semanas o, más comúnmente, muchos meses o años. Además, los análogos de somatostatina están indicados en el tratamiento de muchos cánceres, ya que se ha encontrado que una amplia diversidad de tumores expresan receptores de somatostatina. Son de particular interés los que expresan el receptor “sst(2)” y/o “sst(5)”.

La formulación “simple” más común de octreótido es “Santostatin” (marca registrada) de la empresa Novartis. Esta es una solución para inyección subcutánea (s.c.) y una dosis de 100 µg alcanza una concentración pico de 5,2 ng/ml en 0,4 horas después de la inyección. La duración de la acción puede se de hasta 12 horas, pero la dosificación s.c.

generalmente se lleva a cabo cada 8 horas. Evidentemente, una inyección s.c. 3 veces al día durante períodos de meses o años no es un régimen de dosificación ideal.

Con el fin de evitar la necesidad de múltiples inyecciones diarias de octreótido, está disponible otra formulación, “Santostatin LAR” (marca registrada). Esta es una formulación de octreótido en microesferas de polil(ácido lácticoco-glicólico) que, después de una nueva suspensión, puede ser administrada mediante inyección intra-muscular (i.m.).

Los tumores carcinoides son tumores intestinales que surgen a partir de células especializadas con funciones de paracrina (células APUD). El tumor primario está comúnmente en el apéndice, en el que es clínicamente benigno. Los tumores carcinoides intestinales secundarios y metastéticos secretan cantidades excesivas de sustancias vasoactivas, que incluyen serotonina, bradiquinina, histamina, prostaglandinas y hormonas polipéptidas. El resultado clínico es el síndrome carcinoide (un síndrome de enrojecimiento cutáneo episódico, cianosis, espasmos abdominales y diarrea en un paciente con una enfermedad cardíaca valvular y, de forma menos común, asma y atrofia). Estos tumores pueden crecer en cualquier lugar en el tracto gastrointestinal (y en los pulmones) con aproximadamente un 90% en el apéndice. El resto se produce en el íleon, estómago, colon y recto. Actualmente, el tratamiento del síndrome carcinoide comienza con una inyección de bolo i.v. seguida de infusión i.v. Cuando se ha establecido un efecto suficiente sobre los síntomas, se comienza el tratamiento con una formulación de depósito de octreótido formulada en microesferas de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA). Sin embargo, durante las dos primeras semanas o más después de la inyección del depósito, se recomiendan inyecciones s.c. diarias con octreótido para compensar la liberación lenta desde las esferas de PLGA.

La acromegalia es un trastorno hormonal crónico e insidioso raro que se produce cuando la glándula pituitaria produce hormona del crecimiento (GH) en exceso. Lo más comúnmente afecta a adultos de edad media y puede conducir a una muerte prematura.

La diabetes mellitus, hipertensión y riesgo aumento de enfermedad cardiovascular son las consecuencias sanitarias más graves de la acromegalia. Además, los pacientes con acromegalia tienen un riesgo aumentado de desarrollar pólipos de colon, que pueden resultar cancerosos. La prevalencia de la acromegalia es de aproximadamente 60 casos por millón de población, y la incidencia es de 3,3 casos nuevos por millón por año. El término acromegalia procede de las palabras griegas... [Seguir leyendo]

1. Una pre-formulación, que comprende una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidil-colina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; d) 0,1-10% p de al menos un análogo de somatostatina en que la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30;

y en que la pre-formulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida tras entrar en contacto con un fluido acuoso.

2. Una pre-formulación según la reivindicación 1, en la que el componente a) comprende GDO.

3. Una pre-formulación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el componente b) comprende: i) PC de soja y/o ii) PC de huevo.

4. Una pre-formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el componente c) comprende eta15 nol.

5. Una pre-formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha pre-formulación comprende al menos un análogo de somatostatina seleccionado entre octreótido, lanreótido y vapreótido.

6. Uso de:

a) al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidil-colina;

c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; y

d) 0,1-10% p de al menos un análogo de somatostatina;

en que la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30;

en la fabricación de un medicamento de pre-formulación de baja viscosidad para ser usado en la formación in vivo de un depósito para el tratamiento acromegalia, cánceres, carcinomas y melanomas, tumores que expresan al menos un receptor de somatostatina, tumores sst(2)-positivos, tumores sst(5)-positivos, cánceres de próstata, tumores neuroendocrinos gastro-entero-pancreáticos (GEP NE), tumores carcinoides, insulinomas, gastrinomas, tumores de péptidos intestinales vasoactivos (VIP) y glucagonomas, hormona del crecimiento (GH) elevada, factor I de crecimiento (IGF-I) de tipo insulina elevado, hemorragia varicial (especialmente esofagal), problemas gastro-intestinales inducidos por quimioterapia (como diarreas), linforrrea, retinopatía diabética, enfermedad ocular tiroidal, obesidad, pancreatitis y/o estados relacionados.

7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 6, que comprende el uso de al menos una formulación como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, que comprende la fabricación de un medi35 camento para una administración mediante i) inyección i.m. ii) inyección s.c.

iii) inyección s.c. profunda; iv) intravitreal

v) inyección subconjuntival; vi) u otras vías de administración parenteral.

9. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que comprende la fabricación de un medicamento para una administración por medio de un dispositivo de administración previamente rellenado.

10. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, que comprende la fabricación de un medicamento para una administración a través de una aguja no más grande que de calibre 19.

11. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que comprende la fabricación de un medicamento para una administración una vez cada 20 a 90 días.

12. Un dispositivo de administración desechable previamente cargado con una dosis medida de una pre-formulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidil-colina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno;

d) 0,1-10% p de al menos un análogo de somatostatina; en que la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30.

13. El dispositivo de la reivindicación 12, que es una jeringuilla o cilindro de jeringuilla.

14. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, que contiene una formulación como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 5.

15. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, que comprende una aguja no más grande que de calibre 19.

16. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que contiene una dosis única de 1 a 500 mg de análogo de somatostatina.

17. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, que contiene un volumen total par la administración de no más de 5 ml.

18. Un estuche de ensayo para la administración de al menos un análogo de somatostatina, conteniendo dicho estuche de ensayo una dosis medida de una formulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidil-colina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; y

d) 0,1-10% p de al menos un análogo de somatostatina en que la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30.

19. El estuche de ensayo de la reivindicación 18, que contiene una formulación como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

20. El estuche de ensayo de cualquiera de las reivindicaciones 18 ó 19, que contiene un dispositivo previamente rellenado como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17.

21. El estuche de ensayo de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, que contiene una dosis única de 1 a 500 mg de análogo de somatostatina.