Formulaciones de análogos de GnRH.

Una preformulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de:

a) al menos un diacilglicerol;

b) al menos una fosfatidilcolina;

c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno;

d) del 0,1% al 10% en peso de al menos un análogo de GnRH;

en la que la preformulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida tras el contacto con un fluido acuoso;

en la que la proporción de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30 en peso.

Formulaciones de análogos de GnRH

La presente invención se refiere a precursores de formulaciones (preformulaciones) para la generación in situ de composiciones para la liberación controlada de agentes activos, tales como agonistas y/o antagonistas de GnRH y a métodos de tratamiento con dichas formulaciones. En particular, la invención se refiere a preformulaciones de componentes anfifílicos y al menos un agonista y/o un antagonista de GnRH u otro agente activo para la aplicación parenteral, que sufren una transición de fase tras la exposición a fluidos acuosos, tales como fluidos corporales, formando con ello una matriz de liberación controlada.

Muchos agentes bioactivos, que incluyen productos farmacéuticos, nutrientes, vitaminas, etc., tienen una "ventana funcional". Es decir, existe un intervalo de concentraciones en las que puede observarse que estos agentes proporcionan algún efecto biológico. Cuando la concentración en la parte apropiada del cuerpo (por ejemplo, de modo local, o según se demuestra mediante la concentración sérica) disminuye por debajo de cierto nivel, no puede atribuirse un efecto beneficioso al agente. De modo similar, en general existe un nivel de concentración superior por encima del cual no se obtienen más beneficios aumentando la concentración. En algunos casos, el aumento de la concentración por encima de un nivel concreto produce efectos no deseados o incluso peligrosos.

Algunos agentes bioactivos tienen una larga semivida biológica y/o una ventana funcional ancha y, por tanto, pueden administrarse de vez en cuando y mantienen una concentración biológica funcional a lo largo de un periodo largo de tiempo (por ejemplo, de 6 horas a varios días) . En otros casos, la velocidad de eliminación es alta y/o la ventana funcional es estrecha y, por tanto, para mantener una concentración biológica dentro de esta ventana son necesarias unas dosis regulares (o incluso continuas) de una cantidad pequeña. Esto puede ser particularmente difícil cuando sean deseables o necesarias unas vías de administración no orales (por ejemplo, administración parenteral) , puesto que la autoadministración puede ser difícil y, por tanto, provocar molestias y/o bajo cumplimiento por parte del paciente. En estos casos, sería ventajoso que una única administración proporcionase el agente activo a un nivel terapéutico a lo largo del periodo completo en el que se necesita su actividad.

La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (también denominada hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) y gonadorelina) es una hormona decapeptídica natural que actúa sobre todo sobre la glándula pituitaria en seres humanos. El efecto de la GnRH es liberar hormonas pituitarias, tales como la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH) y contribuir al control hormonal de procesos, tales como la ovulación. La liberación de LH (también conocida como gonadotrofina) estimula la esteroidogénesis ovárica y testicular y, así, controla los niveles de progesterona, estrógeno y testosterona/dihidrotestosterona (DHT) .

La propia GnRH es un decapéptido postraduccionalmente modificado con la estructura piro-Glu- His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (GnRH-I) . También se conocen dos variantes naturalas, GNRH-II, que tiene sustituciones 5-His, 7-Trp, 8-Tyr, y GnRH-III, que tiene 7-Trp, 8-Leu. Se conocen varios análogos peptídicos con propiedades agonistas, la mayoría de los cuales tienen la 10-GIy-NH2 reemplazada por N-Et-NH2. La fertirelina tiene solo una sustitución 10-Gly a N-Et-NH2, mientras que los análogos tienen más sustituciones con respecto a GnRH-I, e incluyen leuprorelina (leuprolida) (6-D-Leu) , buserelina (6-Ser (But) ) , histrelina (6-d-His (Imbzl) ) , deslorelina (6-d-Trp) . Atro agonista nonapeptídico habitual es la goserelina, que está sustituida con 6-Ser (But) y tiene 10-GIy-NH2 reemplazada por AzaGly-NH2. La narafelina (6-d-Nal) y la triptorelina (6-d-Trp) mantienen ambas el grupo 10-GIy-NH2. Las estructuras de los dos agonistas de GnRH más habituales (leuprolida y goserelina) se muestran a continuación.

Leuprolida: piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-N-Et-NH2 (acetato)

Goserelina: piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (But) -Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 (acetato)

También se conoce un número pequeño de antagonistas de GnRH, de nuevo basándose en la estructura de GnRH-

I. Estos incluyen abarelix (D-Ala-D-Phe-D-Ala-Ser-Tyr-D-Asp-Leu-Lys (iPr) -Pro-D-AIa) , antarelix (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Phe-D-Hcit-Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ala) , cetrorelix (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala) , ganirelix (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-hArg-Leu-HArg-Pro-D-Ala) , itrelix (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-NicLys-D-NicLys-Leu-Lys (iPr) -Pro-D-AIa) y Nal-Glu (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-D-Glu-D-GIu-Leu-Arg-Pro-D-Ala) .

La administración de dosis individuales de un agonista de GnRH, tal como leuprolida, estimula la liberación por la pituitaria de gonadotropinas (es decir, LH y FSH) , dando como resultado unas mayores concentraciones séricas de LH y FSH y la estimulación de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Se observan incrementos transitorios en el suero de testosterona y dihidrotestosterona (DHT) en hombres y en las concentraciones séricas de estrona y estradiol en mujeres premenopáusicas durante la terapia inicial con dosis diarias individuales del fármaco.

Aunque el efecto de un potente agonista de GnRH durante una terapia a corto plazo y/o intermitente es la estimulación de la esteroidogénesis, el principal efecto del fármaco en animales y seres humanos durante una administración a largo plazo es la inhibición de la secreción de gonadotropina y la supresión de la esteroidogénesis ovárica y testicular. El mecanismo o mecanismos de acción exactos no han sido totalmente aclarados, pero una terapia continua con un agonista de GnRH parece producir una disminución en el número de receptores de GnRH 2 10

de la pituitaria y/o de LH testiculares, dando como resultado una desensibilización de la pituitaria y/o testicular, respectivamente. El fármaco no parece afectar a la afinidad de los receptores por la gonadotropina. El mecanismo de acción de la leuprolida también puede implicar la inhibición y/o la inducción de enzimas que controlan la esteroidogénesis. Otros mecanismos de acción pueden incluir la secreción de una molécula de LH con actividad biológica alterada o la alteración de los patrones pulsátiles normales de la secreción de LH y FSH.

Una serie de graves indicaciones médicas están relacionadas y/o se ven afectadas por la concentración de hormonas esteroides gonadales. Estas incluyen ciertas enfermedades neoplásicas, que incluyen cánceres, en especial de mama y próstata, e hipertrofia prostática benigna; pubertad prematura o retrasada en adolescentes; hirsutismo; enfermedad de Alzheimer; y ciertos trastornos relacionados con el sistema reproductor, tales como hipogonadismo, anovulación, amenorrea, oligospermia, endometriosis, leiomiomata (fibroides uterinos) , síndrome premenstrual y enfermedad del ovario poliquístico. El control de este sistema también es importante en los métodos de fecundación in vitro.

Aunque podría esperarse que un tratamiento con un agonista de GnRH exacerbe los trastornos afectados por la concentración de hormonas esteroides gonadales, el efecto de infrarregulación analizado anteriormente produce una disminución de estas hormonas hasta un nivel de castración si la terapia continua durante aproximadamente 2 semanas o más. Como resultado, tumores receptivos a hormonas, tales como ciertos cánceres de próstata y de mama, así como la pubertad precoz y muchos de los otros trastornos mencionados anteriormente pueden ser mejorados o paliados por una terapia con un agonista de GnRH a largo plazo.

Evidentemente, los tratamientos que implican una terapia en curso a largo plazo, en especial cuando una dosificación intermitente puede producir una inversión del efecto deseado, requieren un control y un cumplimiento por parte del paciente cuidadosos para asegurarse de que se logra el efecto deseado. La necesidad de una dosificación a largo plazo estable con agonistas de GnRH ha conducido al desarrollo de un pequeño número de formulaciones de liberación sostenida, en particular del análogo leuprolida (véase anteriormente) . El producto basado en leuprolida que se ha introducido más recientemente es Eligard (Atrix Laboratories) , que comprende una formulación de polímeros de poli (DL-lactida-co-glicólido) (PLG) disuelta en N-metilpirrolidona (NMP) , a la cual se le añade leuprolida poco antes de la administración. El Eligard está disponible como productos de liberación lenta en 1 mes, 3 meses y 4 meses. Las principales desventajas de este sistema... [Seguir leyendo]

1. Una preformulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacilglicerol; b) al menos una fosfatidilcolina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; d) del 0, 1% al 10% en peso de al menos un análogo de GnRH; en la que la preformulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida tras el

contacto con un fluido acuoso; en la que la proporción de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30 en peso. 2. Una preformulación según la reivindicación 1, en la que el componente a) comprende GDO. 3. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que el componente b) comprende PC de

soja.

4. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el componente c) comprende etanol. 5. Una preformulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha preformulación comprende al

menos un análogo de GnRH seleccionado de leuprolida y goserelina. 6. El uso de: a) al menos un diacilglicerol; b) al menos una fosfatidilcolina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; d) del 0, 1% al 10% en peso de al menos un análogo de GnRH; en el que la proporción de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30 en peso, para la fabricación de un medicamento

de preformulación de baja viscosidad para su uso para la formación in vivo de un depósito de liberación lenta para el tratamiento de al menos un trastorno seleccionado de enfermedades neoplásicas, que incluyen cánceres, en especial de mama y próstata, e hipertrofia prostática benigna; pubertad prematura o retrasada en adolescentes; hirsutismo; enfermedad de Alzheimer; y ciertos trastornos relacionados con el sistema reproductor, tales como hipogonadismo, anovulación, amenorrea, oligospermia, endometriosis, leiomiomata (fibroides uterinos) , síndrome premenstrual o enfermedad del ovario poliquístico, o para su uso como parte de un tratamiento de FIV.

7. El uso según la reivindicación 6, que comprende el uso de al menos una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, que comprende la fabricación de un medicamento para la administración mediante inyección intramuscular, subcutánea, o subcutánea profunda.

9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que comprende la fabricación de un medicamento para la

administración mediante un dispositivo de administración precargado. 10. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, que comprende la fabricación de un medicamento para la administración a través de una aguja de calibre menor que 20.

11. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que comprende la fabricación de un medicamento para

la administración una vez cada 20 a 360 días. 12. Un dispositivo de administración desechable precargado con una dosis medida de una preformulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de:

a) al menos un diacilglicerol; b) al menos una fosfatidilcolina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; d) del 0, 1% al 10% en peso de al menos un análogo de GnRH;

en el que la proporción de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30 en peso. 13. El dispositivo de la reivindicación 12 que es una jeringa o un cilindro de jeringa. 14. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13 que contiene una formulación según las

reivindicaciones 1 a 5. .

15. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, que comprende una aguja de calibre menor que 20.

16. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que contiene una única dosis de 0, 1 a 500 mg de análogo de GnRH.

17. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, que contiene leuprolida o goserelina de aproximadamente 5 a 90 mg.

18. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, que contiene un volumen total para la administración no mayor que 5 ml.

19. Un kit para la administración de al menos un análogo de GnRH, conteniendo dicho kit una dosis medida de una formulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacilglicerol;

b) al menos una fosfatidilcolina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; y d) del 0, 1% al 10% en peso de al menos un análogo de GnRH; en el que la proporción de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30 en peso.

20. El kit de la reivindicación 19 que incluye un dispositivo de administración según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18.

21. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, que contiene leuprolida o goserelina de aproximadamente 5 a 90 mg.